Исследователи из Испанского национального центра исследований рака (CNIO) обнаружили более 40 генов, которые предсказывают уровень агрессивности меланомы и отличают ее от других видов рака с плохим прогнозом. Открытие, опубликованное в Cancer Cell, поможет выявить уникальные аспекты меланомы, которые могут способствовать определению риска развития метастазов у пациентов с этим заболеванием. Это исследование актуально, потому что оно объясняет, почему лекарство, также описанное CNIO, используется для избирательной атаки опухолевых клеток меланомы. Меланома – один из самых тяжелых и наиболее метастатических видов рака, известных сегодня.
Какова функция этих генов? Как ни странно, факторы, которые увеличиваются при меланоме, имеют общий механизм: образование везикул, называемых эндосомами.
Эндосомы – это механизм, который опухолевые клетки посредством процесса, называемого эндоцитозом, могут использовать для включения компонентов в окружающую среду и получения энергии путем их разложения посредством самопереваривания или аутофагии. Аутофагия также используется для самоочистки, чтобы удалить другие белки, а также поврежденные или ненужные клеточные компоненты.
Среди всех генов, контролирующих эндоцитоз, авторы исследования сосредоточили внимание на одном, названном RAB7; этот ген высоко экспрессируется в клетках меланомы. После более чем шести лет исследований исследовательская группа во главе с Марией Соенгас, главой CNIO Melanoma Group, показала, что RAB7 действует как руководитель оркестра, определяя судьбу клеток меланомы: при высоких концентрациях RAB7 клеточное самопереваривание очень активно, и это позволяет опухолевым клеткам получать энергию, предотвращать накопление токсичных компонентов и, таким образом, делиться и размножаться; когда RAB7 снижается, клетки используют эндосомы для повторного использования метастатических белков, способствуя их распространению по всему телу.
Определение "ключ к судьбе опухолевой клетки", как говорит Соенгас, это лишь один из многих новых аспектов меланомы, обнаруженных в этом исследовании. "Найти механизмы, определяющие, почему меланома настолько агрессивна, очень сложно, поскольку для этой опухоли описано более 80000 мутаций", говорит Дирена-Алонсо Курбело, первый автор статьи.
Возможные клинические применения
Это исследование также актуально для клинической работы. Одним из приложений является прогноз меланомы: на биопсиях опухоли авторы показывают, что количество RAB7 в кожной опухоли определяет риск развития метастазов. "Это исследование открывает возможности для потенциального использования белков, контролирующих везикулы и регулирующих аутофагию, в качестве новых маркеров выживаемости пациентов", говорит Соенгас.
Кроме того, эти результаты помогают понять механизм действия соединения, которое, как обнаружила группа ученых в 2009 году, является летальным для клеток меланомы, а также для других опухолевых клеток. Это соединение наночастиц на основе РНК убивает клетки, воздействуя на образование везикул.
"Мы знали, как наши наночастицы действуют внутри опухолевых клеток, но не знали, как они избирательно внедряются внутрь клеток", говорит Соенгас. Размер этих молекул требует, чтобы клетки образовывали эндосомы, чтобы улавливать соединение. Это исследование демонстрирует, что это образование эндосом (через RAB7) очень активно в опухолевых клетках, но не в нормальных клетках. Таким образом, нормальные клетки не содержат наночастиц РНК, что снижает риск токсических эффектов.
Работа, опубликованная в Cancer Cell, дополняет предыдущие исследовательские усилия CNIO Melanoma Group, которые могут привести к разработке новых лекарств, которые избирательно воздействуют на механизм самопереваривания клеток в качестве потенциальной терапевтической стратегии.
Междисциплинарный подход
Это было междисциплинарное исследование, в котором для обработки больших объемов геномных данных использовалось множество новых вычислительных методов. Подразделение биоинформатики CNIO сыграло ключевую роль в сравнении 900 клеточных линий, полученных от 35 типов опухолей, с целью выявления уникальных аспектов меланомы. С другой стороны, модуль молекулярной визуализации CNIO позволил анализировать механизмы образования везикул с высоким разрешением и в режиме реального времени.
Авторы исследования работали вместе с исследователями из онкологического центра Memorial Sloan Kettering в Нью-Йорке, а также с дерматологами и патологами из больницы 12 de Octubre в Мадриде и экспертами в области диагностики и лечения меланомы.
Эта работа финансируется Министерством экономики и конкурентоспособности, Национальным институтом здравоохранения Карлоса III, Фондом исследований меланомы, Американским онкологическим обществом, Fundación Mutua Madrileña и Fundación "La Caixa".