Обычно, рецепторы ядерного импорта (NIRs) связывают с определенными последовательностями аминокислот на RBPs пастуху их в ядро. Команда во главе с Короче, описывает в Клетке на этой неделе, что произошло, когда они добавили NIRs к совокупностям, сделанным из TDP-43 и белков FUS, которые связаны с этими нейродегенеративными заболеваниями.«Когда мы увеличили концентрацию NIRs, было три важных и удивительных результата», сказал co-first автор Линь Го, доктор философии, Цель Товарищ Трамплина АЛЬСА. Во-первых, глыбы RBPs распались в экспериментах пробирки.
Затем, NIRs также расторг цитоплазматические глыбы в клетках, и функциональные RBPs были возвращены к ядру. И наконец, когда выражение NIRs было увеличено в моделях плодовой мушки болезни, срок службы был продлен, и вырождение было уменьшено.«Вся эта биохимия была очень непредвиденной», сказал co-first автор Генри Ван, студент MD/PhD в Пенне. «Мы не подозревали, что NIRs разобьет глыбы, возвратите RBPs к ядру и смягчите нейродегенерацию».
Команда была удивлена тем, как быстро NIRs мог полностью изменить формирование FUS и глыб TDP-43. Переход от RBP, расторгаемого в решении формирования подобных капельке структур обычно, происходит в ядре как регулярная часть функции RBP. Однако, когда RBPs, как FUS и TDP-43, неуместны в цитоплазме, эти фазовые переходы могут стать отклоняющимися, установив RBPs на разрушительном пути, который может быть исправлен с NIRs. Но, выражение NIR или деятельность, вероятно, становятся уменьшенными при болезни.
«Учитывая эту сложность, мы теперь работаем, чтобы найти способ увеличить выражение или деятельность NIRs в нейронах с глыбами, используя разработку белка или наркотики маленькой молекулы», сказала соавтор Шарлотта Фэйр, докторант в лаборатории Шортера.Среди сотрудников co-ведущий-автор Дж. Пол Тейлор, Мэриленд, доктор философии, следователь с Говардом Хьюзом Медицинский Институт и председатель Цитобиологии и Молекулярной биологии в Св. Джуде Детский Научно-исследовательский госпиталь; Клотильд Лажие-Туренн, Массовая Больница общего профиля; Юх Мин Чук, Техасский университет; и Udai Pandey, Питтсбургский университет.
Это исследование финансировалось Национальным Институтом Здоровья (R21NS090205), Цель АЛЬС, Ассоциация АЛЬСА, и Центр Роберта Пэкарда Исследования АЛЬСА в Джонсе Хопкинсе.