Исследователи Вашингтонского университета (UW) собрали доказательства того, что опасные бляшки в кровеносных сосудах могут разорваться из-за чрезмерной выработки ферментов, переваривающих белок. Бляшки – это покрытые жиром шероховатые пятна на гладких стенках артерий. Когда бляшка разрывается, внутри нее накапливается кровь – процесс, известный как кровоизлияние в бляшку. Зубной налет увеличивается, и могут образовываться сгустки, блокирующие артерию. Если поток богатой кислородом крови ограничен, может произойти сердечный приступ, инсульт или повреждение других органов.
У большинства взрослых в артериях есть бляшки. Состояние, известное как атеросклероз или "затвердение артерий," обычно прогрессирует с возрастом. Не все бляшки имеют свойство взламываться.
"Почему бляшки становятся нестабильными у некоторых людей и почему одни бляшки становятся нестабильными, а другие остаются стабильными у одного и того же человека, были объектами многих предположений," сказал доктор. Дэвид А. Дичек, старший научный сотрудник по исследованию, "Некоторые ученые подозревали, что чрезмерное производство ферментов, переваривающих белок, может быть связано с «уязвимой бляшкой» – поражениями кровеносных сосудов, склонными к разрыву. Результаты нашего исследования предлагают лучшие на сегодняшний день причинно-следственные доказательства того, что это так."
Исследование опубликовано сегодня, 29 марта, в научном журнале Американской кардиологической ассоциации Circulation.
Дичек имеет докторскую степень в области медицины Джон Локк-младший. Заведующий кафедрой сердечно-сосудистых исследований и лечения с семейным фондом, является профессором медицины в отделении кардиологии. Он занимается общей кардиологией в Региональном кардиологическом центре UW Medicine.
Люди начинают жизнь с чистыми артериями. Бляшки появляются, когда лейкоциты проникают в слизистую оболочку артерий и поглощают вредный холестерин и липиды. Бляшки начинаются как жирные полосы. Жировые полосы могут привлекать несколько типов клеток, в том числе очищающие клетки, называемые макрофагами. Бляшки могут увеличиваться до тех пор, пока их сердцевина не заполнится мертвыми клетками, жирами и другим мусором. Исследователи из UW выяснили, что внутри некоторых продвинутых бляшек макрофаги производят перегрузку ферментов, переваривающих белок.
В исследовании на мышах Дикек и его команда трансплантировали костный мозг, содержащий макрофаги, которые избыточно продуцируют фермент, переваривающий белок, известный как урокиназа, старым, атеросклеротическим мышам. Эти макрофаги накапливались в некоторых бляшках. По сравнению с атеросклеротическими мышами того же возраста, у атеросклеротических мышей с чрезмерно активными макрофагами наблюдалась гораздо большая распространенность (61 процент против 13 процентов) кровоизлияний внутри бляшек, а также большее разрушение фиброзных капсул, покрывающих бляшки.
"Эти же особенности – кровоизлияние и разрыв колпачка – связаны с разрывом бляшек, которые вызывают сердечные приступы и инсульты у людей," Дичек отметил.
Уже известно, что урокиназа в изобилии присутствует в разорванных бляшках человека.
"Но автоматически обвинять урокиназу в виновнике без экспериментальных доказательств того, что она дестабилизирует иначе стабильные бляшки, было бы все равно, что видеть ярко-красные грузовики и пожарных у каждого пылающего здания и предполагать, что они подожгли пламя," Дичек сказал "На самом деле урокиназа оказывает защитное действие в нужном месте и в нужное время, и мы используем ее в терапевтических целях как средство для разрушения тромбов."
Исследователи также заметили, что увеличение урокиназы повышает активность других ферментов, переваривающих белок, которые могут разъедать структурные белки, которые удерживают бляшку вместе. Эти другие ферменты могут ослабить каркас бляшки, а также способствовать самоуничтожению близлежащих гладкомышечных клеток в артерии. Эти ферменты принадлежат к большому семейству ферментов ремоделирования, называемых матриксными металлопротеиназами или ММП. Точная форма ММП, вовлеченная в это исследование, не была определена. Как и урокиназа, ММП играют полезную роль в зависимости от местоположения и обстоятельств в организме.
Урокиназа также активирует в кровеносных сосудах вещество, называемое плазминогеном, и превращает его в плазмин, еще один фермент, разрушающий белок. В нескольких исследованиях пациенты, чьи анализы крови показали высокий уровень активации плазминогена, имели повышенный риск сердечных приступов и инсультов в будущем. Ученые отметили, что новое исследование на мышах помогает объяснить этот несколько загадочный клинический результат. Их данные свидетельствуют о том, что высокие уровни урокиназы в бляшках, приводящие к увеличению активации плазминогена, могут быть причинно связаны с разрывом бляшки и серьезными сердечно-сосудистыми событиями.
Лучшее понимание лежащих в основе клеточных и молекулярных механизмов, которые вызывают разрыв бляшек, дает ученым-медикам больше возможностей для разработки профилактических подходов и более эффективных методов лечения уязвимых бляшек
"Наши результаты указывают как на диагностические, так и на терапевтические стратегии," Дичек отметил. "В конечном итоге мы сможем идентифицировать пациентов, которые более подвержены риску сердечных приступов и инсультов, чем другие. В настоящее время это очень сложно сделать, просто визуализируя бляшки. Мы могли бы найти способы предотвратить разрыв бляшек у этих пациентов с высоким риском и тем самым предотвратить многие опасные для жизни или приводящие к инвалидности сердечно-сосудистые события."
Возможно, по его словам, это будет связано с вмешательством, снижающим выработку ферментов, разрушающих белок, в стенке артерии или блокирующими их деятельность. Предостережение для этого подхода будет заключаться в том, чтобы избежать токсичности для пациента.
"С другой стороны, если мы обнаружим, что определенный фермент ММП обнаруживается только при этом болезненном состоянии, он станет идеальной целью лечения," Дичек добавил. Другими вариантами могут быть перенос генов в стенку кровеносных сосудов, чтобы уменьшить производство ферментов, переваривающих белок.
"Но нам предстоит пройти довольно долгий путь, прежде чем разработать эффективный метод переноса генов и воплотить его в жизнь," он сказал.
Однако он добавил, "Я надеюсь, что в конечном итоге можно будет превратить атеросклероз в состояние, которое, как и седые волосы, связано со старением, но редко (если вообще когда-либо) кого-то убивает. Сам по себе атеросклероз представляет собой заболевание с относительно низким риском: почти все люди старше 60 лет в той или иной степени страдают от него. Разрыв налета – это то, что превращает его из хронического, вялотекущего заболевания в острую, опасную для жизни чрезвычайную ситуацию. Вот почему разрыв бляшки – важный процесс, который нужно понимать, отслеживать и контролировать."