Добавление препарата, активирующего гены, к передовой комбинированной терапии острого миелоидного лейкоза привело к 85-процентной ремиссии после первоначального лечения, сообщили исследователи из онкологического центра Андерсона при Техасском университете на 53-м ежегодном собрании Американского общества гематологов.
Результаты клинического исследования фазы II с участием 75 пациентов заложили основу для национального клинического исследования фазы III новой комбинации по сравнению со стандартными комбинациями передовой линии, используемыми в MD Anderson и других местах, сказал руководитель исследования Гильермо Гарсиа-Манеро, штат Массачусетс.D., профессор кафедры лейкемии доктора медицины Андерсона.
Пациенты исследования получали препарат вориностат, известный под коммерческим названием Zolinza, ингибитор гистоновой деацетилазы, в дополнение к химиотерапевтическому препарату цитарабину и идарубицину, антрациклиновому антибиотику, обычно используемому в химиотерапии.
"Общие показатели ответа обнадеживают, и большинство пациентов с высоким риском справились очень хорошо," Гарсия-Манеро сказал. Он будет главным исследователем фазы III исследования, которое будет проводиться через совместные онкологические группы Национального института рака.
Вориностат активирует подавленные гены, защищая ацетильные химические группы, которые прикрепляются к гистоновым белкам, которые связаны с ДНК, как бусинки на нитке. Ацетилированные гистоны делают гены более доступными для транскрипции, поэтому вориностат предположительно работает, реактивируя заблокированные гены, подавляющие опухоль.
Согласно базе данных эпидемиологии и конечных результатов NCI, ежегодно в Соединенных Штатах диагностируется около 14000 новых случаев AML, и ежегодно от этой болезни умирают около 9000 человек. ОМЛ характеризуется быстрой пролиферацией незрелых лейкоцитов в крови и костном мозге, вытесняя нормальные клетки, в результате чего пациенты подвергаются инфекции, тяжелой анемии и кровотечению.
Высокий ответ для пациентов с повышенным риском
В целом 57 пациентов достигли полной ремиссии, а еще семь пациентов имели полную ремиссию с неполными тромбоцитами (CRp), что составляет 85 процентов общего ответа. Медиана общей выживаемости составила 82 недели, а средняя выживаемость без событий – 47 недель.
Общая частота ответа для 11 пациентов с мутацией Flt-3 ITD высокого риска составила 100 процентов, у 10 пациентов была достигнута полная ремиссия, а у другого – CRp. Их средняя общая выживаемость составила 91 неделю, а средняя выживаемость без событий – 66 недель.
Из 29 пациентов, которые были диплоидными (пара каждой хромосомы, вдвое больше обычного), 25 имели полную ремиссию, а двое достигли CRp, что составляет 93%. Их средняя общая выживаемость составила 105 недель, а выживаемость без событий – 68 недель.
У семнадцати пациентов с цитогенетическими изменениями -5 / -7 дела обстоят хуже, с общей частотой ответа 64%, медианной общей выживаемостью 34 недели и средней выживаемостью без событий 14 недель.
Побочные эффекты
Не наблюдалось сердечной токсичности и избыточной токсичности, связанной с вориностатом. Распространенными побочными эффектами были диарея (72 процента), тошнота и рвота (65 процентов) и кожная токсичность (38 процентов).
Девятнадцать пациентов, достигших CR или CRp, перенесли трансплантацию стволовых клеток крови. Медиана общей выживаемости и выживаемости без событий для этих пациентов не была достигнута.
Гарсиа-Манеро сказал, что уровни двух белков, NRF2 и CYBB, связаны с более длительным выживанием.
Клиническое испытание фазы III
В рандомизированном слепом клиническом исследовании фазы III будут три группы:
• Стандартная терапия первого уровня: семь дней инфузии цитарабина и три дня антрациклинового антибиотика даунирубицина.
• Стандартная терапия переднего плана доктора медицины Андерсона, состоящая из трех дней идарубицина с непрерывной инфузией высоких доз цитарабина в течение четырех дней.
• Три дня идарубицина, четыре дня цитарабина плюс вориностат.