Ученые из институтов Гладстона обнаружили, что Т-клетки, полученные из крови, устойчивы к основной причине гибели клеток при ВИЧ-инфекции. Напротив, наиболее восприимчивыми являются Т-клетки в лимфоидных тканях, гибель которых приводит к переходу от ВИЧ-инфекции к СПИДу.
Хотя 98 процентов Т-лимфоцитов CD4 находятся в лимфоидных тканях, почти все предыдущие исследования ВИЧ проводились с использованием клеток крови. Согласно последним данным ученых, опубликованным в журнале Cell Host & Микроб, должен стимулировать более широкое использование Т-клеток лимфоидной ткани для изучения патогенных эффектов ВИЧ. Клетки крови, которые легче получить, не воспроизводят всю ключевую биологию клеток лимфоидной ткани.
"Эти результаты подтверждают, что ВИЧ – это заболевание лимфоидной ткани, а не крови," говорит старший автор Warner C. Грин, доктор медицинских наук, директор Института вирусологии и иммунологии Гладстона. "Таким образом, больший акцент должен быть сделан на изучении ВИЧ-инфекции в этих лимфоидных тканях; вот где вирус размножается и распространяется. За последние 30 лет ученые в основном изучали ВИЧ, используя клетки крови из-за простоты получения, поэтому могут быть важные фундаментальные биологические факторы, которые мы упустили. Например, если бы мы ограничили наши исследования клетками, полученными из крови, мы бы пропустили первичный путь гибели клеток, действующий во время ВИЧ-инфекции."
Предыдущее исследование лаборатории Грина показало, что основная причина гибели клеток при ВИЧ связана с запрограммированным путем гибели клеток, называемым пироптозом, когда клетки совершают особенно яростную форму самоубийства в целях самозащиты, чтобы предотвратить распространение вируса. Когда вирус проникает в клетку, "на отдыхе," инфекция прервана. Однако фрагменты вирусной ДНК накапливаются и обнаруживаются покоящейся клеткой-хозяином через сторожевой белок IFI16. Это вызывает эффект домино в защитной системе клетки, что приводит к инициированию пироптоза.
Примечательно, что Т-клетки CD4 в крови устойчивы к этому пути смерти, отчасти потому, что клетки находятся в более глубоком состоянии покоя, что означает, что вирус не может их полностью заразить, что предотвращает начало цепочки событий, ведущих к пироптозу. Кроме того, в клетках крови содержится меньше фермента IFI16, который обнаруживает фрагменты вирусной ДНК в клетке.
"Поскольку клетки крови накапливают меньше вирусной ДНК и экспрессируют меньше IFI16, нет ничего, что можно было бы «почувствовать», и нечего было бы ощущать," говорит первый автор Иса Муньос-Ариас, доктор философии, научный сотрудник Института Гладстона. "В совокупности эти результаты показывают, что в клетке накапливается лишь небольшое количество вирусной ДНК, поэтому вирус остается необнаруженным. Таким образом, пироптотический ответ никогда не возникает."
В любопытном повороте, напоминающем клеточную алхимию, когда Т-клетки крови культивируются с лимфоидной тканью из миндалин или селезенки, Т-клетки крови начинают действовать как Т-клетки лимфоидной ткани, становясь более активными и более восприимчивыми к абортивной инфекции и смерти от пироптоза. Таким образом, клетки крови могут стать чувствительными к этому пути смерти, если они вступят в контакт с лимфоидными клетками, как это происходит, когда Т-клетки CD4 крови попадают в лимфоидные ткани. Основываясь на этом открытии, исследователи полагают, что должен быть сигнал от клеток лимфоидной ткани, который влияет на Т-клетки крови, когда они культивируются вместе, заставляя клетки крови вести себя как клетки лимфоидной ткани.
Однако, когда клетки крови были отделены от лимфоидной ткани, они восстановили свою устойчивость к пироптозу. Эти данные свидетельствуют о том, что сенсибилизация пироптоза требует непрерывной межклеточной передачи сигналов между лимфоидной тканью и Т-клетками крови, и чувствительность быстро теряется, когда эта передача сигналов прерывается.
Ученые сообщают, что следующим шагом будет идентификация этого межклеточного сигнала и попытка заблокировать его с помощью небольших молекул. Успешное выполнение этого может привить лимфоидные Т-клетки с таким же иммунитетом к пироптозу, который обнаруживается в Т-клетках крови, потенциально делая организм устойчивым к гибели клеток от ВИЧ. Более того, открытие такого фундаментального различия в биологии CD4 Т-клеток крови и лимфоидной ткани открывает дверь для повторного тестирования препаратов в лимфоидной ткани, которые были признаны неэффективными в клетках крови. Это может быть особенно важно в области исследований лекарства от ВИЧ.