Анапластическая крупноклеточная лимфома (ALCL) – это тип лейкемии, который возникает в основном у детей и молодых людей. Международная группа исследователей при активном участии MedUni Wien теперь смогла продемонстрировать, что фактор транскрипции BATF3 и его гены-мишени играют ключевую роль в росте опухолевых клеток. Результаты этого исследования, опубликованные в настоящее время в Nature Communications, могут быть использованы в качестве подхода для разработки новых методов лечения.
Злокачественная лимфома является наиболее частой формой лимфатического рака и развивается, если лимфоциты бесконтрольно делятся. Различают лимфому Ходжкина (HL) и неходжкинские лимфомы, которые также включают менее частые анапластические крупноклеточные лимфомы (ALCL), злокачественную Т-клеточную лимфому, которая особенно поражает детей и молодых людей. Химиотерапия используется как стандартная терапия, но часто возникают рецидивы.
BATF3 как ключевой фактор транскрипции для передачи сигнала в ALCL
Группа исследователей из Венского медицинского университета под руководством Олафа Меркеля и Лукаса Кеннера (также из Венского университета ветеринарной медицины) из Клинического института патологии, а также их сотрудники изучали роль факторов транскрипции BATF3 в случае ALCL. Его устранение в опухолевых клетках ALCL оказало огромное влияние на рост клеток, что указывает на то, что это важный белок при этом заболевании. Интерес исследователей к BATF3 был вызван этими открытиями и выраженной специфической для болезни экспрессией BATF3.
Обнаружена область суперэнхансера
Среди прочего, группа вокруг Стефана Матаса смогла продемонстрировать в более ранних проектах сотрудничества, что семейство факторов транскрипции AP-1, в том числе JUNB, cJUN, а также BATF3, сильно экспрессируется в ALCL. Ввиду важности BATF3 для заболевания и его высокой экспрессии исследователи предположили, что он может находиться в так называемой суперэнхансерной области генома. Суперэнхансеры – это участки в геноме, которые важны для регуляции генов и идентичности клеток. Полногеномный анализ ацетилирования гистона H3K27, проведенный совместно с лабораторией Tom Look в Бостоне, подтвердил, что BATF3 действительно находится в области суперэнхансера во всех проанализированных клеточных линиях и, что важно, также в образцах первичных пациентов с ALCL.
Кроме того, исследователи провели полногеномный тест связывания BATF3, BATF3 ChIP, и установили, что BATF3 связывается со своим собственным промотором и, таким образом, создает петлю положительной обратной связи. "В то время как мы наблюдали гены, экспрессия которых была изменена в результате нокаута BATF3, гены системы IL-2R были одними из самых заметных," объясняет Олаф Меркель, "что побудило нас внимательно изучить члены тримерного рецептора IL-2 с точки зрения экспрессии и функции."
Исследователи определили, что все три субъединицы комплекса IL-2R в ALCL сильно активированы и что IL-2R альфа и -бета являются прямыми мишенями BATF3. "ИЛ-2 – самый важный интерлейкин, высвобождаемый после активации Т-клеток," объясняет Меркель, "и мы смогли продемонстрировать, что IL-2 способен стимулировать рост опухолевых клеток ALCL. Мнение о том, что IL-2 играет важную роль в росте ALCL, подтверждается высокой активацией всех трех субъединиц рецептора IL-2 у более чем 80 процентов пациентов с ALCL, что вместе с функциональным анализом указывает на высокую важность IL. -2 сигнализация в ALCL." Другой близкородственный цитокин, который, как известно, имеет две общие субъединицы с рецептором IL-2, – это IL-15. Исследователи также смогли продемонстрировать стимулирующий рост эффект на клетки ALCL.
В связи с возможным терапевтическим подходом исследователи исследовали эффект вооруженного антитела, направленного против субъединицы рецептора IL-2, которая связана с клеточным токсином, против клеток ALCL. Даже однократное введение этого конъюгата антитела к клеточному токсину значительно снижает рост опухоли клеток ALCL на животных моделях, что может стать основой для клинических испытаний на людях. Результаты настоящей публикации способствуют пониманию развития и роста анапластической крупноклеточной лимфомы и впоследствии должны способствовать разработке эффективных методов лечения.