Исследователи из Универсального онкологического центра UCLA Jonsson обнаружили, что лекарство, которое активирует естественные защитные силы организма, ведя себя как вирус, также может сделать определенные скрытые опухоли меланомы видимыми для иммунной системы, что позволяет лучше нацелить их на иммунотерапию.
Результаты, опубликованные сегодня в журнале Science Translational Medicine, открывают возможность использования лекарств, имитирующих вирусы, для преодоления резистентности к иммунотерапии опухолей с дефектной передачей сигналов интерферона и помогают создавать более персонализированные методы лечения для людей с трудноизлечимыми формами рака.
"Большинство подходов к иммунотерапии полагаются на способность Т-клеток распознавать и уничтожать опухолевые клетки," сказал ведущий и автор-корреспондент д-р. Ануша Калбаси, доцент кафедры радиационной онкологии в Медицинской школе Дэвида Геффена при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе и член онкологического центра Йонссона. "Но у некоторых пациентов опухоли ускользают от иммунной системы из-за мутаций в генах, участвующих в пути передачи сигналов интерферона. Это критический путь, потому что он обычно позволяет опухолям усилить представление антигена, сложный механизм, который делает опухоли видимыми для Т-клеток."
Интерфероны – это белки в клетках, которые реагируют на вирусную инфекцию, препятствуя способности вируса к репликации и предупреждая иммунную систему о необходимости мобилизовать свои силы. Активация передачи сигналов интерферона в опухолях помогает замедлить деление опухоли и может привести к высвобождению молекул, которые привлекают больше иммунных клеток в опухоль.
"Эти скоординированные усилия в результате передачи сигналов интерферона могут помочь иммунной системе лучше идентифицировать и уничтожать опухолевые клетки," Калбаси сказал.
Команда сначала попыталась преодолеть дефектную передачу сигналов интерферона с помощью адоптивной Т-клеточной терапии, типа иммунотерапии, которая включает извлечение Т-клеток из пациента и разработку их в лаборатории для распознавания и уничтожения раковых клеток. Исследователи обнаружили, что эти Т-клетки остаются неэффективными против опухолей с нарушенной передачей сигналов интерферона.
Затем авторы сконструировали опухолевые клетки меланомы мыши с геном под названием NLRC5. NLRC5 увеличивал презентацию антигена даже в отсутствие передачи сигналов интерферона и восстанавливал эффективность Т-клеток. Хотя этот подход был эффективен на мышах, инженерия опухолевых клеток у людей была не такой простой задачей.
Вместо этого Калбаси и его коллеги обратились к препарату, имитирующему вирус, под названием BO-112, который активирует пути распознавания вирусов в опухолях. Когда препарат вводили непосредственно в опухоль в лаборатории, команда обнаружила, что активация вирусных сенсорных путей увеличивает презентацию антигена, даже когда передача сигналов интерферона была нарушена. В результате эти опухоли могут распознаваться и уничтожаться Т-клетками.
"Это исследование помогает нам понять взаимозависимость между передачей сигналов интерферона и презентацией антигена, что дает нам важное представление о том, как опухолевые клетки распознаются иммунной системой," сказал старший автор исследования, доктор. Антони Рибас, профессор медицины в Медицинской школе Геффена и директор программы иммунологии опухолей в Онкологическом центре Йонссона. "Новые стратегии, способствующие презентации антигена, чтобы сделать опухоли более заметными для иммунной системы, позволят иммунотерапии быть эффективной для еще большего числа типов опухолей."
Полученные данные также подчеркивают потенциал других многообещающих клинических подходов, которые обходят передачу сигналов опухолевого интерферона и презентацию антигена, таких как CAR или Т-клеточная терапия на основе химерного антигенного рецептора, которая может распознавать и уничтожать опухолевые клетки даже в отсутствие презентации антигена.
Kalbasi в настоящее время возглавляет клинические испытания на людях комбинированной терапии ниволумабом, препаратом, блокирующим иммунные контрольные точки, и BO-112 у людей с определенными типами саркомы, которые проходят лучевую терапию с последующей операцией. Идея состоит в том, чтобы активировать иммунную систему против опухоли пациента, пока опухоль все еще находится в организме.