Результаты клинических испытаний этеплирсена, препарата, предназначенного для лечения мышечной дистрофии Дюшенна, предполагают, что терапия позволяет участникам ходить дальше, чем люди, получавшие плацебо, и резко увеличивает выработку белка, жизненно важного для роста и здоровья мышц. Исследование, проведенное командой Исследовательского института при Национальной детской больнице, является первым в своем роде, демонстрирующим такие результаты при использовании препарата, пропускающего экзоны, – класса терапевтических средств, позволяющих клеткам пропускать недостающие части гена и производить белок естественно.
"Я занимаюсь этим более 40 лет, и это одно из самых захватывающих достижений, которые мы видели," говорит Джерри Менделл, доктор медицины, ведущий автор исследования и директор Центра генной терапии в Nationwide Children’s. "Он дает большие надежды пациентам с мышечной дистрофией Дюшенна и их семьям."
Исследование, опубликованное в августе. 1 в журнале Annals of Neurology, это первое исследование двойного слепого контролируемого рандомизированного исследования агента, пропускающего экзоны, которое предоставило убедительные доказательства на основе стандартного теста с шестиминутной ходьбой, используемого для измерения мышечной функции у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна. (МДД), наиболее распространенная форма мышечной дистрофии у детей.
Примерно один из 5000 рождений мужского пола в США.S. страдает заболеванием, из-за которого пациенты обычно не могут ходить самостоятельно к 12 годам. У детей с МДД есть мутация, которая нарушает способность организма вырабатывать белок под названием дистрофин, который помогает поглощать шок или энергию, возникающую при сокращении мышцы. Без него выделяющаяся энергия повреждает мышечные волокна. Со временем мышца дегенерирует, рубцовая ткань накапливается, и жир медленно заменяет мертвую мышцу.
Точная мутация варьируется от пациента к пациенту, но в 65 процентах случаев в гене дистрофина отсутствуют большие участки ДНК, называемые экзонами, которые несут инструкции по производству белка. Этот тип мутации сопровождается спонтанно возникающей реакцией, которая позволяет мышечным клеткам пропускать удаленные участки и производить более мелкие, но функциональные версии белка.
Этеплирсен, произведенный Sarepta Therapeutics в Кембридже, Массачусетс., имитирует это естественное явление, позволяя клеткам пропускать экзон 51 в гене дистрофина. Около 13 процентов пациентов с этим заболеванием имеют эту мутацию. В августе 2011 года компания Nationwide Children’s начала фазу II испытания этеплирсена, в которой приняли участие 12 мальчиков в возрасте от 7 до 12 лет.
Участники получали препарат через еженедельные внутривенные вливания: одна группа получала дозу 30 мг / кг, а другая группа получала 50 мг / кг. Контрольная группа получала плацебо. Участники прошли шестиминутную прогулку в начале и снова на 12, 24 и 48 неделе. Биопсии мышц также были взяты, когда исследование началось, и снова через эти интервалы для измерения дистрофин-положительных мышечных волокон.
Несмотря на то, что выработка дистрофина отсутствовала через 12 недель, участники показали 23-процентное увеличение дистрофин-положительных мышечных волокон к 24-недельной отметке. Поразительное улучшение и отсутствие побочных эффектов побудили исследователей переключить участников из группы плацебо на препарат. К 48 неделе у участников наблюдалось увеличение количества дистрофин-положительных мышечных волокон на 52%, и они могли ходить 67.На 3 метра дальше, чем в группе плацебо, в тесте с шестиминутной ходьбой.
Хотя результаты многообещающие, д-р. Мендель сразу отмечает, что это небольшое исследование оставляет без ответа многие вопросы. Например, исследователи хотели бы знать, как препарат влияет на выработку дистрофина в мышцах конечностей и могут ли одни мышцы получить больший прирост, чем другие.
"Мы знаем, что если у вас есть область, которая не экспрессирует дистрофин, мембрана будет хрупкой и уязвимой для дегенерации, связанной с деятельностью," говорит доктор. Мендель, который также является директором программы по нервно-мышечным заболеваниям в Nationwide Children’s и профессором педиатрии Медицинского колледжа Университета штата Огайо. "Могут быть факторы, которые приводят к преимущественной локализации продукции дистрофина. Это одна из многих проблем, которые мы хотели бы изучить дальше."
Эта информация поможет исследователям определить, какая доза и частота приема принесут наибольшую пользу.
"Еще одна большая проблема заключается в том, будут ли пациенты, у которых начинается выработка дистрофина, быстро выходить на плато, или препарат будет продолжать проявлять преимущества в долгосрочной перспективе," Доктор. Менделл говорит.
Sarepta Therapeutics, которая финансировала исследование, планирует подать заявку на новый лекарственный препарат в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в начале следующего года. В случае одобрения, этеплирсен станет первым препаратом для лечения МДД, направленным на первопричину заболевания.