Джордж Кинг, М.D., Главный научный сотрудник Диабетического центра Джослин и профессор медицины Гарвардской медицинской школы.
Более 660 000 человек в США страдают терминальной стадией заболевания почек, которое можно вылечить только с помощью диализа или трансплантации почки. Почти у половины этих пациентов заболевание развивается как осложнение диабета. Ученые из Диабетического центра Джослина обнаружили неожиданный способ замедления прогрессирования диабетической болезни почек, нацеленный на биологический путь, который является основным каналом метаболизма глюкозы в клетке.
«Этот результат основан на более раннем сюрпризе программы исследования медалиста Джослина, который ищет ключи к разгадке того, как некоторые люди живут с диабетом 1 типа более 50 лет с необычно низким уровнем осложнений», – говорит Джордж Кинг, штат Массачусетс.D., Джослин, главный научный сотрудник и профессор медицины Гарвардской медицинской школы. Эта предыдущая работа показала, что среди медалистов с аналогичным контролем уровня глюкозы в крови у некоторых людей развилось заболевание почек, а у других – нет.
Настоящее исследование, описанное в статье в журнале Nature Medicine, направлено на выяснение того, какие биологические механизмы могут защитить почки здоровых медалистов от повреждений, вызванных высоким уровнем глюкозы в крови.
Используя посмертные почки, полученные от щедрых медалистов, команда Джослина изучила уровни тысяч белков, экспрессируемых в почечных клетках, которые помогают фильтровать кровь, и сравнила результаты медалистов с заболеванием почек и без него.
Исследователи ожидали увидеть, что нездоровые почки демонстрируют высокий уровень ферментов, перерабатывающих глюкозу в крови, говорит Кинг, автор статьи. Долгое время считалось, что усиленная переработка глюкозы наносит ущерб митохондриям (генераторам энергии клетки), которые затем производят большое количество реактивных молекул кислорода, что, в свою очередь, приводит к заболеванию почек.
Но команда Джослина обнаружила прямо противоположное – гораздо более высокие уровни этих ферментов были обнаружены в защищенных почках.
Ученые получили еще один сюрприз, когда они продолжили это открытие с помощью экспериментов на мышах, в которых были обнаружены специализированные клетки почек, называемые "подоциты", ключевой компонент фильтрации крови для высокого уровня глюкозы. "Вместо того, чтобы повредить митохондрии, каким-то образом эти клетки, когда их метаболизм глюкозы активируется, стимулируют себя к образованию новых митохондрий, поэтому митохондрии действительно работают лучше," Король говорит.
Затем исследовательская группа решила протестировать потенциальные защитные методы лечения, активируя ключевой фермент в путях обработки глюкозы. Они выбрали фермент, известный как PKM2, уровень которого в почках здоровых медалистов почти утроился по сравнению с больными почками в исследовании, и который помогает клетке сделать последний шаг в снабжении митохондриями топлива. Еще одна причина выбрать PKM2 заключалась в том, что исследователи рака интенсивно изучали фермент (поскольку низкая активность PKM2 может стимулировать рост опухоли) и создали множество исследовательских инструментов и лекарственных препаратов для проверки его действия, говорит Кинг.
После того, как коллеги из Sanofi предоставили исследуемое соединение, которое активирует PKM2, команда показала, что это соединение может остановить аномалии в подоцитах мышей как в культуре клеток, так и в двух моделях диабета на мышах.
Экспериментаторы успешно протестировали соединение на двух моделях мышей "либо лечение в самом начале диабета, либо устранение токсических эффектов после трех или четырех месяцев диабета, что еще сложнее," Король говорит.
Анализ небольшого количества почек от не-медалистов предполагает, что аналогичные защитные механизмы по переработке глюкозы могут быть обнаружены у некоторых людей с диабетом 2 типа, а также диабетом 1 типа. По словам Кинга, ученые из Джослина планируют изучить заболевание почек на гораздо более широкой выборке людей с диабетом, чтобы увидеть, действительно ли механизмы работают в этом спектре.
"Все, что мы могли бы сделать, чтобы отсрочить прогрессирование диабетической болезни почек, было бы очень полезно, потому что потребность в нем велика, а нового лекарства не было уже несколько десятилетий," он добавляет. "Этот подход также может помочь защитить от глазных, нервных или других осложнений диабета."