Новый механизм ингибирования протеасом, белковых комплексов, которые являются мишенью для лечения рака, – тема статьи, опубликованной в журнале Chemistry & Биология. Первым автором исследования является Даниэла Тривелла, научный сотрудник Бразильской национальной лаборатории биологических наук Бразильского центра исследований в области энергетики и материалов (LNBio / CNPEM).
Результаты исследования, проведенного при поддержке FAPESP в партнерстве с исследователями из Калифорнийского университета в Сан-Диего, США, и Технического университета Мюнхена в Германии, открывают путь к разработке нового поколения химиотерапевтических препаратов. которые более эффективны и менее токсичны.
"Мы уже разработали серию молекул на основе недавно выявленного механизма. Теперь мы планируем синтезировать их в партнерстве с исследователем CNPEM Марджори Брудер и протестировать их потенциал. Цель состоит в том, чтобы оптимизировать эффект ингибирования протеасом, сделать соединение еще более селективным по отношению к опухолевым клеткам и устранить проблемы резистентности, обнаруживаемые с лекарствами, которые в настоящее время доступны на рынке," Тривелла сказал.
Член категории ферментов, известных как протеазы, протеасома представляет собой белковый комплекс, отвечающий за несколько важных функций внутри клеток, таких как устранение вредных или нефункционирующих белков и регулирование процессов апоптоза (запрограммированной гибели клеток), деления и пролиферации клеток.
В 2012 году был одобрен препарат карфилзомиб, созданный на основе природной молекулы эпоксомицина. Также в 2012 г.S. и бразильские исследователи выделили природную молекулу цианобактерий из Карибского бассейна под названием кармафицин, чья реактивная группа (часть молекулы, которая взаимодействует с протеасомой) такая же, как у карфилзомиба. Молекула известна как эпоксикетон.
"Эпоксикетоны являются очень мощными селективными ингибиторами протеасомы, потому что они взаимодействуют с этим ферментом в две стадии: первая обратимая и вторая необратимая," Тривелла объяснил.
Чтобы оптимизировать его действие и найти новые реактивные группы, исследователи из Института океанографии Скриппса при Калифорнийском университете в Сан-Диего разработали серию синтетических аналогов с небольшими структурными модификациями.
Тривелла тестировала эти соединения во время стажировки в Калифорнии в рамках своего постдокторского исследования, когда она еще работала в Химическом институте Университета Кампинаса (Unicamp).
Одна из протестированных молекул имела енон в качестве реактивной группы и обладала характеристиками кармафицина и другой природной молекулы под названием сиринголин, выделенной из патогенов растений.
Изучая механизмы реакции новой молекулы, названной еноном кармафицин-сиринголин, исследователь подтвердил, что в отличие от сиринголина и, следовательно, как и эпоксикетон, енон взаимодействует с протеасомой в две стадии, причем вторая стадия необратима.
Кроме того, Trivella заметил, что в случае енона вторая реакция протекает медленнее, увеличивая продолжительность обратимой фазы ингибирования кармафицин-сиринголин енона.
"Поскольку необратимая инактивация протеасомы оказывает токсическое действие, наилучшее окно обратимости, наблюдаемое для енона кармафицин-сиринголин, потенциально снижает токсичность этого нового класса ингибиторов протеасом," Тривелла сказал. "Таким образом, соединение будет представлять баланс между селективностью и эффективностью."
Тесты на токсичность все еще продолжаются. Параллельно с этим были проведены исследования с помощью методов кристаллографии, чтобы выяснить, как именно происходит взаимодействие между мишенью фермента и мишенью кармафицин-сиринголин енон.
"Мы обнаружили, что происходит химическая реакция, называемая гидроаминированием, чего раньше никогда не было в физиологических условиях. Этот тип реакции часто используется химиками-синтетиками при получении веществ, но обычно он требует очень определенных условий температуры и pH, а также использования катализаторов. Об этом никогда не сообщалось как о механизме ингибирования ферментов," Тривелла сказал.
Вдохновленная этим новым механизмом ингибирования протеасом, группа LNBio планирует синтезировать и протестировать новую серию аналогов кармафицина-сиринголина енона, чтобы определить их влияние на терапевтическое окно (преимущественная гибель опухолевых клеток по сравнению со здоровыми клетками) и оценить, действительно ли они также способны реагировать с протеасомами, устойчивыми к традиционным ингибиторам.
Еще одна цель Trivella – поиск природных соединений в биоразнообразии Бразилии, которые могли бы послужить источником вдохновения для разработки других категорий ингибиторов протеасом.