Несмотря на новые методы лечения, множественная миелома (ММ) остается неизлечимой, в результате чего у большинства пациентов в конечном итоге развивается лекарственная устойчивость и они умирают. Поиск лекарств, которые ингибируют регуляторы клеточного цикла, особенно циклинзависимые киназы (CDK), был в центре внимания исследований рака. Новое исследование, проведенное учеными из Института рака Тиша в Медицинской школе Икана на горе Синай, показало, что нацеливание как на CDK4, так и на ARK5, белки, отвечающие за поддержание энергетического баланса внутри клетки, было чрезвычайно эффективным в отношении гибели клеток при миеломе. Их исследование, опубликованное в мартовском номере журнала Cancer Research, определяет новые цели для разработки лекарств от миеломы.
Множественная миелома (ММ) – это смертельный рак крови, от которого ежегодно умирает более 10 000 человек в Соединенных Штатах. Лучшее понимание молекулярной основы миеломы привело к увеличению списка методов лечения этого сложного заболевания. Несмотря на недавние достижения в области новых методов лечения, это заболевание остается неизлечимым со средней выживаемостью от 7 до 8 лет.
"Даже в эпоху великих разработок лекарств существует острая необходимость в разработке лекарств, которые были бы менее токсичными и обеспечивали бы более длительную ремиссию для всех пациентов," сказал Самир Парех, доктор медицины, доцент медицины, гематологии, медицинской онкологии и онкологических наук в Медицинской школе Икан на горе Синай и соавтор исследования.
Команда вместе с Onconova Therapeutics, Inc. США разработали соединение ON123300, которое включает мультицелевые ингибиторы ARK5 и CDK4. Исследователи обработали как первичные клетки миеломы, так и линию клеток ингибитором ARK5 / CDK4 ON123300, что привело к гибели опухолевых клеток и остановило рост раковых клеток на моделях мышей in vitro и in vivo.
"ARK5 имеет решающее значение для выживания миеломы, и это исследование предполагает новую функцию ARK5 в соединении путей mTOR и MYC," сказал Дипак Перумал, доктор философии, ведущий автор исследования и доктор наук, гематология и медицинская онкология в Медицинской школе Икана на горе Синай. "Учитывая, что MYC критически чрезмерно экспрессируется при миеломе, мы попытались определить, может ли избирательное ингибирование ARK5 и CDK4 быть эффективным способом нацеливания на пролиферацию, управляемую MYC, в миеломе."
Исследователи оценили эффект ингибитора ARK5 / CDK4 ON123300 против линий миеломных клеток и первичных образцов от пациентов с рецидивирующей миеломой. Клетки миеломы были чувствительны к ON123300, в то время как нормальные клетки периферической крови были избавлены от воздействия соединения, что подтверждает мощный и специфический противораковый эффект ON123300.
"Результаты нашего исследования показывают, что ON123300 вызывает гибель клеток и негативно регулирует ключевые онкогенные пути в клетках множественной миеломы," сказал доктор. Парех. "Это первый отчет, демонстрирующий сильную цитотоксичность ингибирования CDK4 / ARK5 при ММ и обеспечивающий основу для дальнейших клинических испытаний с использованием ингибиторов CDK4 / ARK5 для улучшения результатов для пациентов с ММ."