Согласно новому исследованию, проведенному на мышах нейробиологами из Гарвардской медицинской школы, система транспортировки клеток, называемая трансцитозом, может фактически выполнять большую часть работы по контролю проницаемости барьера между кровью и центральной нервной системой.
Результаты, опубликованные 22 марта в Neuron, опровергают общепринятую научную мудрость о том, что плотные соединения, похожие на молнии уплотнения между ячейками, несут ответственность за закрытие барьера.
Барьеры возникли для предотвращения попадания вредных веществ в центральную нервную систему (головной, спинной мозг и сетчатку) из кровотока, но их избирательность также препятствует проникновению большинства лекарств.
Новое исследование помогает конкретизировать базовое понимание того, как гематоэнцефалический барьер, который в значительной степени был черным ящиком, формируется и функционирует, открывая путь к тому, чтобы когда-нибудь иметь возможность манипулировать им, чтобы пропускать лекарства или бороться с определенными нейродегенеративными заболеваниями.
"Понимание того, как работает барьер, имеет решающее значение, если мы хотим иметь возможность открывать или закрывать его для лечения неврологических заболеваний," сказал Чэнхуа Гу, доцент нейробиологии HMS и старший автор исследования. "Мы начинаем раскрывать основы биологии, чтобы сэкономить миллиарды долларов и более эффективно проводить лечение."
Большинство исследований барьеров сосредоточено на плотных контактах. Однако в последние годы Гу обратил внимание на вклад трансцитоза, при котором отдельные молекулы транспортируются через барьерные клетки в пузырьках, называемых везикулами.
Новое исследование показало, что плотные контакты уже существуют в сетчатке мышей при рождении, когда гемато-ретинальный барьер все еще проницаем, и что постепенное подавление трансцитоза составляет окончательную герметизацию барьера.
"Когда мы увидели, что барьер такой неплотный, мы подумали, что и плотные контакты, и трансцитоз еще не сформировались," Гу сказал. "Обнаружение того, что плотные соединения полностью функционируют, в ту же минуту, когда вы входите в сетчатку, было шоком даже для нас – и, я думаю, это также будет сюрпризом для исследователей."
Если результаты в конечном итоге будут воспроизведены на людях, у которых гематоэнцефалический барьер формируется еще до рождения, они могут привести к новым возможностям открытия барьера для доставки лекарств или ужесточения барьера для лечения заболеваний сетчатки и некоторых нейродегенеративных заболеваний, при которых дефекты барьера предшествуют смерти нейронов. включая болезнь Альцгеймера, БАС и рассеянный склероз.
Картографирование новой территории
Гу и аспирант Брайан Чоу решили изучить гематоэнцефалический барьер, потому что он похож на гематоэнцефалический барьер, но его проще изучать благодаря плоской форме цветка. Поскольку до сих пор ни в одном организме не было детально охарактеризовано развитие гемато-ретинального барьера, они начали с самого начала.
Каждый день, пока мыши развивались от новорожденных до взрослых, исследователи вводили небольшие количества индикаторного красителя и наблюдали, просачивается ли он из кровеносных сосудов в сетчатку, сигнализируя о том, что барьер все еще формируется, или остается ли он сдерживаемым, указывая на то, что барьер созрел. и закрыл.
Они отметили, что барьер был все еще проницаемым при рождении, но в течение примерно 10 дней он постепенно отделялся от центра сетчатки наружу.
Теперь, когда у них была пространственно-временная карта закрытия барьера, Чоу и Гу проверили плотные контакты и трансцитоз, используя комбинацию индикаторного красителя, электронной микроскопии и микродиссекций крошечных кровеносных сосудов.
"Мы хотели выяснить, что появилось раньше, плотные контакты или подавление трансцитоза, и каков их относительный вклад в барьер," сказал Чоу.
Контроллер трафика
Хотя плотные соединения уже были застегнуты и охраняли барьер в первый же день, трансцитоз был другой историей.
В первые дни после рождения барьерные клетки наполнялись пузырьками, доставляющими молекулы из кровотока в сетчатку. К восьмому дню движение значительно замедлилось. К 10-му дню он почти остановился. Этот резкий скачок в трансцитозе отражал картину закрытия барьера, распространяясь наружу от центра сетчатки.
"Мы думаем, что трансцитоз – это путь, на который следует обратить внимание," сказал Гу. "Природа предполагает, что это хороший кандидат для манипулирования барьером, чтобы лекарства могли попасть в центральную нервную систему."
Гу и Чоу смогли ускорить и задержать закрытие барьера у мышей за счет генетического изменения скорости трансцитоза. Затем они хотят посмотреть, смогут ли они снова открыть и закрыть барьер у взрослых мышей.