Сердечная недостаточность – это прогрессирующее состояние, при котором структурные и функциональные изменения желудочка ограничивают способность сердца наполнять или выбрасывать кровь. Ежегодно регистрируется около 550 000 новых случаев сердечной недостаточности с распространенностью почти 5 миллионов; большинство пациентов умирают в течение пяти лет после постановки диагноза. Характерной особенностью сердечной недостаточности является неблагоприятное изменение внеклеточного матрикса (ЕСМ). Размер, форма и функция сердца частично регулируются составом ECM. Основным структурным компонентом кардиального внеклеточного матрикса является коллаген, который вырабатывается фибробластами. Лизилоксидаза (LOX), также продуцируемая фибробластами, представляет собой фермент, сшивающий коллаген. Сшивка делает фибриллы коллагена устойчивыми к деградации и способствует отложению коллагена. Хотя сшивание необходимо для нормального образования коллагена, повышенная экспрессия LOX связана с фиброзом в сердце. Кроме того, сердечный LOX повышается при сердечной недостаточности человека, а снижение экспрессии LOX связано с улучшением функции у пациентов с сердечной недостаточностью, что позволяет предположить, что избыточная активация LOX может играть причинную роль в прогрессировании сердечной недостаточности.
В исследовании, опубликованном в мартовском выпуске журнала Experimental Biology and Medicine, Гарднер и его коллеги использовали крысиную модель сердечной недостаточности, вызванной объемной перегрузкой (VO), для оценки кардиозащитных эффектов ингибирования LOX у животных с установленным заболеванием. Объемная перегрузка была вызвана хирургическим путем путем создания брюшной аорто-кавальной фистулы. Перед ингибированием LOX крысы подвергались 8-недельной хронической перегрузке объемом, продолжительность, которая, как ранее было продемонстрировано, вызвала значительную гипертрофию сердца, дилатацию желудочков и дисфункцию, а также коллагеновые изменения ВКМ. После 8 недель VO LOX подавлялся с помощью бета-аминопропионитрила, вводимого внутрибрюшинно в течение 6 недель, который необратимо связывается с активным сайтом LOX, ингибируя его активность и способность связывать коллаген. Ингибирование LOX частично ослабляло вызванное VO увеличение гипертрофии ЛЖ и полностью обращало вызванное VO увеличение интерстициального миокардиального коллагена и экспрессии белков коллагенов I и III. Используя ультразвуковое эхо и катетеризацию желудочкового давления-объема, мы обнаружили, что ингибирование LOX частично восстанавливает как систолическую, так и диастолическую функцию, но мало влияет на контрольную группу с имитацией операции. В целом, наши данные демонстрируют кардиозащитное действие ингибирования LOX на сердце, подвергшееся стрессу объемной перегрузкой, и его потенциал замедлять или даже предотвращать переход к сердечной недостаточности.
J.D. Гарднер сказал "Сильные кардиозащитные эффекты и функциональное восстановление, обеспечиваемые ингибированием LOX в нашей модели, были неожиданными, учитывая, что можно было ожидать, что снижение LOX и, следовательно, зрелого коллагена будет способствовать дальнейшей дилатации желудочков в сердце с перегрузкой по объему. Однако мы обнаружили, что все было наоборот. Снижение активности LOX привело к обратному развитию сердечного фиброза и частичному восстановлению сердечной функции у крыс с установленной сердечной дисфункцией. Наши результаты показывают, что чрезмерная активация LOX во время сердечного заболевания способствует прогрессирующему сердечному фиброзу и сердечной недостаточности. Если мы сможем определить, насколько чрезмерный LOX повреждает сердце, эти механизмы могут быть нацелены на клиническую пользу. "
Доктор. Стивен Р. Гудман, главный редактор журнала экспериментальной биологии и медицины, сказал: "Гарднер и др. Представили интригующий и неожиданный результат, согласно которому ингибирование лизилоксидазы (LOX) обращает вспять сердечный фиброз, улучшая сердечную функцию. Это говорит о том, что LOX может играть ключевую роль в сердечной дисфункции, вызванной перегрузкой объемом.