Новое международное исследование обнаружило, как вариант гена BRCA1 помогает раку молочной железы вырасти путем выбивания названного гена-супрессора опухолиPTEN.
Исследователи полагают, что их открытие могло привести к новым способам лечить этот агрессивный тип рака молочной железы.Исследование издается в раннем онлайновом выпуске журнала Nature Genetics и является работой исследователей в Герберте Ирвинге КомпреэнсайвеОнкологический центр, медицинский центр Колумбийского университета в США и лундский университет в Швеции.
Соавтор исследования, доктор Рамон Парсонс, который является директором Научно-исследовательской лаборатории Рака молочной железы Фонда Эйвона и также директором Программы Рака молочной железыГерберт Ирвинг Всесторонний Онкологический центр в Медицинском центре Колумбийского университета и нью-йоркской пресвитерианской Больнице, сказал в подготовленномзаявление:«Эти результаты исследования увлекательны, потому что с тех пор, как связь была установлена между BRCA1 и раком молочной железы больше чем 10 лет назад, мы были расстроенынаше отсутствие понимания о том, как мутации в этом гене вызывают рак молочной железы."«Мы были загнаны в угол нашими ограниченными ресурсами, чтобы лечить эти раковые образования, связанные с очень неблагоприятными прогнозами. Теперь, когда мы знаем, что PTEN включается,у нас наконец есть цель терапии для этих раковых образований», добавил он.Пасторы возглавили одну из этих двух команд в 1997, независимо показавших, что PTEN, ключевой ген-супрессор опухоли, был выбит в груди, мозгу и простатераковые образования.
Ученые теперь знают, что мутации PTEN являются вторыми только к p53, как являющемуся наиболее часто существующий при всех раковых образованиях, вызывающие приблизительно 30 процентових.PTEN выведения из строя включает мощный сигнал, поощряющий рост опухоли.
Это отличается от прямого влияния вызывающей самой мутации BRCA1,клетки, чтобы быть более уязвимыми для генетического повреждения и косвенно отсылают сигналы роста клеток. Поскольку Парсонс объяснил:«Как только клетка теряет PTEN, она имеет преимущество роста перед своими соседями и начинается на пути к раку».Мутации PTEN увеличивают активность различных белков через путь PTEN/PI3K, чтобы вызвать рост опухоли.
Клинические испытания Фазы I, занимающиеся расследованиямиэффект закрывающихся белков в этом пути как способ остановить рост опухоли идет уже полным ходом, сказали исследователи.Пасторы и коллеги использовали новый метод, чтобы найти связь между BRCA1 и PTEN; более обычные способы искать мутации потерпели неудачу. Новоеметод ищет физические перерывы в хромосомах.Они исследовали 34 биопсии от женщин с опухолями BRCA1 и нашли в приблизительно одной трети из них, что ген PTEN был неполным.
В некоторых случаях большие секциииз гена отсутствовали, и в других одна половина гена ушла и была снова прикреплена к другим частям хромосомы.Исследователи сказали, что отсутствие BRCA1 при опухолях может привести к этому типу повреждения хромосомы, потому что BRCA1 вовлечен в репарацию PTEN.
Женщины с грудьюрак, у кого есть нормальный BRCA1 редко, имеет такие большие мутации в PTEN, сказали они.Пасторы и коллеги оценивают, что мутации PTEN влияют приблизительно на 50 процентов рака молочной железы BRCA1.
BRCA1 вызывает тип рака молочной железы, названного как будто базальным или тройным отрицанием, потому что опухоли пропускают рецепторы для эстрогена, прогестерона и HER2,которые необходимы для лечения, чтобы работать.Исследование показало, что PTEN также поврежден при большинстве опухолей от как будто базального рака, появляющегося в 10 – 20 процентах женщин с раком молочной железы, не вызваннымпутем наследования дефектного гена BRCA1.Победите автора доктора Лао Саала, который во время исследования был человеком в Научно-исследовательской лаборатории Рака молочной железы Фонда Эйвона Пасторов и теперь заканчивает егомедицинская степень в Колледже терапии и хирургии Колумбийского университета, сказал что:«Наши результаты указывают на PTEN как крупный игрок и при наследственном и при ненаследственном как будто базальном раке молочной железы, обнаружение, которое может теперь эксплуатироваться, чтобы развитьсяновые терапевтические стратегии улучшить результаты для женщин с этими агрессивными опухолями."
Саал и коллеги предполагают, что BRCA1 также влияет на другие гены рака, и могут быть подобные связи между другим геном рака молочной железы, BRCA2 имутации в других генах. Они надеются использовать новый метод просмотра хромосомы, чтобы разыскать другие видоизмененные гены, вовлеченные в развитие грудирак:«Эти виды мутаций, ломающих супрессоры опухоли в половине, может оказаться, распространены во многих видах случаев рака, особенно те с дефицитами вПроводящие пути репарации ДНК, подобные BRCA1, вопрос, на который может ответить только систематический поиск», объяснил Саал.
Доктор Ак Борг, преподаватель онкологии в Лундском университете и соавторе исследования сказал:«Подобное исследование идет полным ходом при опухолях от носителей мутаций зародышевой линии в BRCA2, другой известный главный ген восприимчивости рака молочной железы».«BRCA2 имеет роль вниз по течению в той же ДНК двойной путь репарации разрыва берега как BRCA1, но опухоли от носителей мутации BRCA2 имеют очень отличающеесяфенотип по сравнению с опухолями BRCA1, менее часто включая потерю PTEN. Однако как BRCA1, опухоли BRCA2 имеют неустойчивый геном с хромосомным крупнымаберрации, предполагая, что другие гены могут быть предназначены», объяснил Борг.
Как будто базальные опухоли рака молочной железы среди самых агрессивных опухолей, они быстро растут и распространяются быстро, устойчивы к стандартному лечению рака молочной железытакой как Тамоксифен или Герцептин, и, более вероятно, будут фатальными, чем другие раковые образования.Между 60 и 80 процентов женщин, несущих мутацию BRCA1, будет иметь рак молочной железы.
Мутации BRCA1 более распространены среди афроамериканских женщин иженщины еврейского спуска Ашкенази.Женщины, наследующие BRCA1 и мутации BRCA2, также более вероятно, заболеют раком яичника, болезнью, которая часто не обнаружена на ранних стадиях так в настоящее времяпрогноз очень беден для большинства женщин, в конечном счете обнаруживающих, что у них есть он.«Рецидивные грубые мутации гена-супрессора опухоли PTEN при раке молочной железы с недостаточной репарацией DSB».Лао Х Саал, София К Грувбергер-Саал, Камилла Перссон, Кристина Ловгрен, Mervi Jumppanen, Йохан Стааф, Горан Йонссон, Майра М Пирес, Мэтью Маурер, Каролина
Речной островок, Сьюзен Куджэк, Shivakumar Subramaniyam, Йохан Валлон-Кристерссон, Хакан Олссон, Тао Су, Лоренсо Мемео, Томас Людвиг, Стивен П Этир, Morten Krogh,Мэттиас Szabolcs, Vundavalli VVS Murty, Jorma Isola, Hanina Hibshoosh, Ramon Parsons & Ake Borg.
Генетика природы, Изданная онлайн: 09 декабря 2007.doi:10.1038/ng.2007.39