Совместная доставка двух одобренных на федеральном уровне лекарств, изменяющих иммунитет, значительно продлила жизнь мышей, которым вводили человеческие раковые клетки яичников, – ранний эксперимент, подтверждающий концепцию, который, по мнению ученых, может способствовать лечению самого смертоносного, хотя и редкого, гинекологического злокачественного новообразования у людей. в Онкологическом центре Джонса Хопкинса Киммела, который проводил исследование.
Комбинированное лечение улучшает выживаемость за счет изменения естественного соотношения различных типов иммунной системы "убирать" клетки, называемые макрофагами, мишенью терапии, которой уделяется меньше внимания, чем другим компонентам иммунной системы, но она может быть многообещающей для пациентов с различными типами злокачественных новообразований, говорят исследователи.
"Вместе эти лекарства могут однажды добиться прогресса там, где другие методы лечения потерпели неудачу," говорит руководитель исследования Синтия Захноу, Ph.D., доцент онкологии онкологического центра Джонса Хопкинса Киммела.
Отчет о результатах был опубликован в июльском выпуске журнала Cancer Research.
За последнее десятилетие, отмечает Захнов, несколько клинических испытаний рака показали многообещающие результаты для класса препаратов, известных как эпигенетическая терапия, которые удаляют химические группы в ДНК и белках, которые влияют на активность генов, связанных с раком. Хотя лекарства в основном борются с раком, возвращая функцию генов борьбы с раком, которые были подавлены самой болезнью, исследователи также обнаружили, что лекарства могут вызывать противовирусный иммунный ответ, который может помочь организму атаковать опухоли.
Другой класс препаратов, известный как терапия, блокирующая полиамин, также показал потенциал в подавлении роста опухоли на животных моделях, предотвращая синтез и / или транспорт молекул, необходимых для роста раковых клеток. Эти агенты также влияют на иммунную систему, и исследования показывают, что они изменяют состав популяций иммунных клеток в микроокружении опухоли.
Тем не менее, Захнов говорит, что ни один из классов препаратов по отдельности не продемонстрировал свою эффективность против рака яичников, болезни, от которой ежегодно умирают около 20 000 женщин в США.S. хотя на него приходится всего 3% случаев рака у женщин.
Поскольку оба класса препаратов изменяют поведение иммунных клеток, Захнов, руководитель совместного исследования Роберт Касеро-младший., Ph.D., профессор онкологии и их коллеги пришли к выводу, что они могут быть более эффективными в борьбе с раком яичников, если их объединить.
Исследователи проверили эту идею на мышиной модели, в которой в брюшную полость животных вводили человеческие раковые клетки яичников, чтобы вызвать диссеминированное заболевание, часто наблюдаемое у женщин с раком яичников. В течение нескольких недель у грызунов развился асцит, или скопление жидкости в брюшной полости, полное раковых и иммунных клеток, как следствие прогрессирования рака. Путем отбора проб жидкости еженедельно исследователи получили окно для роста опухоли и иммунной активности одновременно с течением времени.
В серии экспериментов, через три дня после того, как мышам были введены раковые клетки, исследователи назначили мышам один из четырех режимов лечения: инъекции физиологического раствора (как "контроль" лечение); эпигенетический препарат, известный как 5-азацитидин (АЗА); лекарство, блокирующее полиамин, известное как 2-дифторметилорнитин (DFMO); или комбинация AZA и DFMO. В настоящее время AZA одобрен FDA для лечения заболевания костного мозга, известного как миелодиспластический синдром, а DFMO одобрен FDA для лечения африканской сонной болезни.
Их результаты показали, что мыши, получавшие отдельные агенты, жили немного дольше по сравнению с мышами, получавшими только физиологический раствор – в среднем 44 дня после инъекции раковых клеток. Однако мыши, получавшие комбинированную терапию, жили примерно на 25% дольше, до 59 дней.
Исследование раковых клеток и клеток иммунной системы, присутствующих в асците животных, показало, что комбинация лекарств не оказывала влияния на большинство типов иммунных клеток по сравнению с лечением отдельными агентами. Однако было два исключения.
Они обнаружили увеличение цитотоксических лимфоцитов, типа белых кровяных телец, включая как Т-клетки, так и естественные клетки-киллеры, которые являются клетками иммунной системы, борющимися с опухолью, но Захнов сказал, что эффект не кажется достаточно большим, чтобы объяснить значительное увеличение выживаемости. обработанных мышей.
Что еще более важно, по их словам, они обнаружили большее изменение в соотношении двух типов макрофагов, иммунных клеток, которые переваривают чужеродный материал и клеточный мусор, регулируя при этом другие иммунные процессы. Предыдущие исследования показали, что макрофаги M1 могут защищать от роста и прогрессирования опухоли, в то время как макрофаги M2 способствуют росту опухоли.
В то время как комбинированное лечение значительно уменьшило общее количество макрофагов, оно оставило больше макрофагов M1, чем M2. Когда исследователи заблокировали активность всех макрофагов с помощью антител, которое их ингибирует, комбинированная терапия потеряла свой эффект выживания, демонстрируя важность этой популяции иммунных клеток M1 для борьбы с раком.
Захнов говорит, что комбинированная терапия особенно перспективна из-за значительного повышения выживаемости животных, а также потому, что оба агента уже одобрены для использования для лечения других заболеваний. "DFMO настолько нетоксичен, что он также может служить буфером в схемах приема лекарств для пациентов, который поможет им добавлять другие сильнодействующие лекарства с более значительными побочными эффектами," говорит Захнов. Такие схемы могут включать лекарства, которые могут дополнительно компенсировать баланс между макрофагами M1 и M2 по мере того, как болезнь возвращается или прогрессирует, что является признаком рака яичников.
В настоящее время команда тестирует комбинированную терапию AZA и DFMO на других животных моделях рака, в которых макрофаги играют важную роль, включая рак груди и поджелудочной железы.