Исследователи Института Уайтхеда связали гиперактивность механистической мишени клеточного пути комплекса 1 рапамицина (mTORC1) со снижением выработки кетонов, что является четко определенным физиологическим признаком старения у мышей.
Их результаты опубликованы в выпуске журнала Nature от 23 декабря.
"Это первая статья, которая генетически показывает, что путь mTORC1 у млекопитающих влияет на фенотип старения," говорит член Института Уайтхеда Дэвид Сабатини. "Он предоставляет нам молекулярную основу для более глубокого изучения процессов, связанных со старением."
Когда мы думаем о старении, на ум приходят обвисшая кожа, помутнение зрения и хрупкие кости. Но лабораторию Сабатини больше интересуют клеточные изменения, которые происходят по мере старения организмов. Известно, что один клеточный путь, путь mTORC1, координирует рост клеток с доступностью питательных веществ и другими факторами роста. Предыдущие исследования показали, что при подавлении этого пути различные животные, включая червей, мух и мышей, как правило, живут дольше.
Хотя увеличение продолжительности жизни предполагает, что mTORC1 участвует в старении, это не проясняет точную роль mTORC1 в этом процессе. На самом деле продолжительность жизни – плохой показатель для изучения старения, поскольку не всегда является причиной смерти.
Одна четко определенная черта старения – это снижение кетогенеза или способности производить кетоны. Во время сна или в другое время с низким потреблением углеводов печень превращает жирные кислоты в кетоны, которые являются жизненно важными источниками энергии во время голодания, особенно для сердца и мозга. С возрастом способность животных вырабатывать кетоны в ответ на голодание снижается. Причина этого явления остается неизвестной.
Чтобы определить, опосредует ли mTORC1 кетогенез у мышей, Шомит Сенгупта, бывший аспирант лаборатории Сабатини и первый автор статьи в Nature, изучил эффекты индуцированной гиперактивности в пути mTORC1 в печени мышей, голодных. Он обнаружил, что, хотя большинство уровней метаболитов в крови и печени существенно не изменились, уровень кетонов снизился.
Установив, что активация пути mTORC1 снижает кетогенез, Сенгупта попытался точно определить, где действует mTORC1. Зная, что рецептор альфа, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR-альфа), является активатором кетогенеза печени, Сенгупта попытался ускорить процесс, стимулируя PPAR-альфа. Интересно, что уровень кетонов не увеличился – явный признак того, что mTORC1 препятствует PPAR-альфа.
"Это делает mTORC1 главным регулятором кетогенеза," – говорит Сенгупта, ныне научный сотрудник Гарвардской медицинской школы. "Это может быть один из многих входов для PPAR alpha ?? это неясно прямо сейчас. Но mTORC1 достаточно и необходим для подавления PPAR-альфа и кетогенеза."
Следующим шагом было соединение mTORC1 со снижением кетогенеза, связанным со старением. Если активация mTORC1 отвечает за более низкие уровни кетонов, вызванные старением, включение mTORC1 у старых мышей не должно влиять на их и без того низкий уровень кетонов ?? это было бы похоже на попытку выключить выключатель света, который уже выключен. Итак, Сенгупта сравнил выработку кетонов у старых и молодых мышей во время голодания. В то время как включение пути mTORC1 во время голодания снижало выработку кетонов у молодых мышей, у старых мышей сохранялся такой же низкий уровень кетонов. И когда путь mTORC1 был отключен у очень молодых мышей, которые впоследствии постарели, у этих старых мышей не наблюдалось снижения кетогенеза, обнаруженного у нормальных мышей. Их уровни кетогенеза были аналогичны более молодым мышам, что подтверждает, что постоянное ингибирование пути mTORC1 предотвращает вызванное старением снижение выработки кетонов.
Из этого может последовать, что подавление mTORC1 может замедлить старение, и действительно, некоторые предположили, что препарат рапамицин, ингибитор mTOR, используемый для лечения рака и предотвращения отторжения трансплантата органов, может иметь антивозрастные свойства.
"У рапамицина определенно много антивозрастной шумихи," говорит Сабатини, который также является профессором биологии в Массачусетском технологическом институте и исследователем Медицинского института Говарда Хьюза (HHMI). "Я много работал с этой молекулой, поэтому не уверен, что буду принимать ее в течение длительного времени, просто для замедления старения."
Вместо этого Сабатини сосредоточен на множестве более практических вопросов, в том числе на том, почему кетогенез подавляется старением и как старение способствует активации mTORC1.
"Мы знаем достаточно о том, что происходит в восходящем направлении к mTORC1, и я думаю, что теперь мы можем протестировать различные компоненты и спросить, какой из них ведет себя забавно в своем старом состоянии," говорит Сабатини.