Как органы "знать" когда перестать расти? Ответ может быть полезен в регенеративной медицине, а также при раке ?? где эти "перестань расти" сигналы либо не выдаются, либо не принимаются во внимание. Исследователи из Программы стволовых клеток Детской больницы Бостона теперь обнаружили регулятор активности генов, который сообщает эпидермальным стволовым клеткам, когда пора наращивать больше кожи, а также "сдерживание толпы" молекула, которая может ощущать скопление клеток и отключать рост.
Работа на мышах и раковых клетках человека дает ключи к новым терапевтическим стратегиям для лечения рака, особенно плоскоклеточной карциномы, второго по распространенности рака кожи, при котором рост эпидермальных клеток включается ненадлежащим образом. Это также могло бы помочь усилиям по выращиванию кожных трансплантатов и лечению ожоговых пациентов.
Результаты, опубликованные в Cell 4 марта, подчеркивают идею о тесной взаимосвязи рака и регенерации. "Мы обнаружили молекулярный переключатель, который говорит вашей коже продолжать расти или перестать расти," говорит Фернандо Камарго, доктор философии, старший научный сотрудник исследования и главный исследователь Детской программы стволовых клеток.
Камарго и его коллеги манипулировали уже известной молекулой Yap1 ?? из исследований на плодовых мушках ?? вызвать массивный рост опухоли, запустив путь, известный как Hippo (названный так из-за огромного размера опухолей). Когда они подавляли функцию Yap1 у мышей, их стволовые клетки эпидермальной кожи не могли расширяться, и у них была тонкая, хрупкая кожа.
Противоположное тоже было правдой. "Чем больше Yap1 в ваших стволовых клетках, тем толще становится ваша кожа," говорит Камарго, который также является членом Гарвардского института стволовых клеток.
Однако, как выяснили исследователи, активация Yap1 также вызвала у мышей развитие опухолей, подобных плоскоклеточной карциноме.
Они также показали, что Yap1 инактивируется известным супрессором опухолей, называемым альфа-катенином, который связывается с Yap1 и удерживает его вне ядра клетки. Как у мышей, так и у клеток плоскоклеточной карциномы человека с мутациями альфа-катенина Yap1 возвращается в ядро и снова становится активным.
"Альфа-катенин подавляется при многих типах эпителиального рака ?? рак кожи, рак толстой кишки и другие виды плоскоклеточного рака," говорит Камарго. "Когда альфа-катенин отсутствует или мутирует, вы получаете чрезмерный рост клеток, но до сих пор было неясно, почему. Наша работа предполагает, что чрезмерная активация Яп-1, вероятно, вызывает эти раковые образования."
Известно, что альфа-катенин способен определять плотность клеток в своем непосредственном окружении и, возможно, даже их тип. Команда Камарго раскрыла, как эта информация используется: когда клетки упакованы слишком плотно, альфа-катенин ингибирует Yap1 ?? первая демонстрация прямой связи между сигналом окружающей среды (плотностью клеток) и молекулярным регулятором размера органа. До сих пор мало что было известно о том, что поддерживает органы определенного размера.
"Через Yap1 альфа-катенин приказывает эпидермальным стволовым клеткам либо пролиферировать, либо не пролиферировать, в зависимости от потребностей ткани," Камарго объясняет.
Теперь, когда "выключатель" поскольку рост кожи известен, манипулирование им может обеспечить способы роста клеток кожи, когда они необходимы, или, наоборот, остановить раковый рост. Группа Камарго проводит скрининговые тесты, чтобы найти небольшие молекулы, которые имитируют Yap1, чтобы вызвать регенерацию кожи в месте раны или которые ингибируют Yap1, для лечения опухолей кожи. Команда также ищет другие молекулы, которые также могут взаимодействовать с Yap1.