Новые результаты исследований рака молочной железы, проведенные международной группой ученых, противоречат распространенному мнению о том, что только базальные клетки со стволовыми клетками могут образовывать инвазивные опухоли. Исследование, проведенное Оле Уильямом Петерсеном из Копенгагенского университета (CU) и Миной Бисселл из Национальной лаборатории Лоуренса Беркли, показало, что люминаподобные клетки без обнаруживаемых свойств стволовых клеток могут генерировать более крупные опухоли, чем их базальные аналоги. Это может иметь важные последствия для диагностики и лечения рака груди, а также для будущей персонализированной медицины рака.
"Модно думать о раке груди как о заболевании, которое можно вылечить, если уничтожить раковые стволовые клетки, но мы сообщаем о субпопуляции раковых клеток, которые не имеют очевидных свойств стволовых клеток, но могут быть канцерогенными и очень агрессивными," Бисселл говорит. "Существование этих дополнительных субпопуляций онкогенных клеток говорит нам о том, что необходимо уничтожить всю опухоль, а не только одну субпопуляцию базальных подобных клеток."
Бисселл – ведущий специалист в области рака груди и выдающийся ученый из отдела наук о жизни лаборатории Беркли. Петерсен – профессор морфогенеза и дифференциации тканей отделения клеточной и молекулярной медицины CU и главный исследователь Датского центра стволовых клеток. Они являются соответствующими авторами статьи в Proceedings of the National Academy of Sciences, в которой описывается эта работа. Статья называется "Инициирующие опухоль, но дифференцированные просветоподобные клетки рака молочной железы являются высокоинвазивными в отсутствие базальной активности." Другими соавторами были Джиунг Ким, Рене Вилладсен, Тереза Сорли, Луиза Фог, Сигне Гронлунд, Агла Фридриксдоттир, Ирен Кун, Фриц Ранк, Вера Тиммерманс Веленга, Хироко Солванг, Пол Эдвардс, Анн-Лиз Бёрресен-Рённов-Дале и Лизе Бёрресен-Дале.
"Наши результаты стали для нас неожиданностью, поскольку мы предположили обратный сценарий," Петерсен говорит. "Мы хотели узнать больше о возможных опухолевых супрессорных свойствах, поэтому мы решили охарактеризовать основную часть опухоли, которая, как мы предполагали, не будет инициировать опухоль."
Большинство раковых образований молочной железы возникает в молочных протоках и дольках, которые состоят из просветных клеток, окруженных базальными клетками, а два наиболее частых подтипа клеток рака молочной железы человека называются просветоподобными и базальными из-за их сходства с двумя основными линиями в нормальная человеческая грудь. В течение последних нескольких лет было широко распространено мнение, что базальные клетки с недифференцированными качествами стволовых клеток являются источником инвазивных опухолей. Однако, поскольку в большинстве случаев рака молочной железы наблюдается дифференцировка люминальных клеток, сотрудничество Петерсена-Бисселла исследовало, могут ли люминально-подобные дифференцированные клетки в базальной клеточной иерархии также стать канцерогенными, или же эти просветоподобные клетки должны приобретать базальные черты, чтобы стать злокачественным.
"Мы применили некоторые редкие и взаимоисключающие маркеры клонов для выделения подмножеств просветоподобных и базальных клеток рака молочной железы, что позволило нам клонировать единичные клетки с разумным успехом," Петерсен говорит. "Мы обогатили популяции с характерными базальными чертами отдельных опухолей или без них, а также с клонированием отдельных клеток клеточных линий и выделенных клеток с фенотипом, подобным просвету."
Они обнаружили, что просветоподобные клетки без специфических базальных черт были полностью способны инициировать опухоли у мышей в лабораторных испытаниях; Фактически, опухоли, образованные люминально-подобными клетками, были больше, чем опухоли из базальных подобных клеток. Кроме того, при тестировании в анализе инвазии эти фенотипически чистые просветоподобные клетки были более инвазивными, чем базальные подобные клетки.
"Наши результаты демонстрируют, что базальные клетки, как определено в настоящее время, не являются требованием для агрессивности опухоли груди и что в одной опухоли есть несколько клеток с канцерогенным потенциалом," Бисселл говорит. "Это ставит под сомнение текущую гипотезу иерархической или дифференцированной потери онкогенности."
Маркер, использованный коллаборацией Петерсена-Бисселла для выделения просветоподобных раковых клеток, был муцин молока (ММ), один из гликанов, молекулы сахара, которые повсеместно присутствуют на поверхности клеток и являются центральными для клеточной передачи сигналов. Базальные раковые клетки были помечены белком CD271. Гликан ММ был обнаружен антителом М18. Маркер CD271 был обнаружен прибором ME20.4 антитела.
В своем исследовании сотрудники обнаружили, что способность просветных клеток рака молочной железы образовывать большие инвазивные опухоли зависит от экспрессии гена гликопротеина GCNT1, который, в свою очередь, необходим для обнаружения гликана MM антителом M18. Соавторы считают, что это открытие может иметь потенциальное клиническое значение для рака груди, как объясняет соавтор Кун, член исследовательской группы Бисселла.
"Растет понимание того, что гликаны играют важную роль в злокачественном поведении, и наша работа показывает, что ингибирование активности GCNT1 может предотвратить инвазивное поведение агрессивных просветоподобных раковых клеток, если они экспрессируют эпитоп MM," она говорит.
Хотя Петерсен подчеркивает, что любые клинические последствия этой работы в настоящее время остаются спекулятивными, открытие того, что несколько типов клеток при раке молочной железы способны инициировать инвазивные опухоли, по его словам, может иметь значение для будущей персонализированной медицины.
"Несмотря на то, что на новые направления нацеливания на рак груди сильно повлияли концепции подтипов опухолей и раковых стволовых клеток, мы считаем, что наши данные и недавние данные из других лабораторий открывают возможность нацеливания на отдельные стадии дифференцировки клеток рака груди в опухоли," Петерсен говорит. "Таким образом, персонализированная медицина в будущем может полагаться на профиль клеточного состава, в котором каждый клеточный компонент будет учитываться в дизайне лечения."