Ул. Иммунологи детской исследовательской больницы Джуда определили белковый триггер в врожденной иммунной системе с быстрой реакцией организма, который специфически распознает вирус гриппа в инфицированных клетках и вызывает их гибель.
Исследователи заявили, что идентификация этого вирусного сенсора, называемого ZBP1, дает надежду на разработку лекарств для защиты от пневмонии, иногда летального осложнения гриппа. Пневмония усугубляется воспалением легких и повреждением клеток, вызванным чрезмерной реакцией врожденной иммунной системы. Такие препараты будут модулировать действие ZBP1, позволяя организму бороться с вирусом, убивая инфицированные клетки, но предотвращая эту чрезмерную реакцию.
Команда под руководством Тирумала-Деви Каннеганти, Ph.D., член Св. Джуд, Департамент иммунологии, опубликовал свои выводы сегодня в журнале Science Immunology. Первым автором статьи была Тенема Куриакосе, Ph.D., научный сотрудник лаборатории Каннеганти.
Их исследование было направлено на то, чтобы понять, как врожденная иммунная система организма оповещается о присутствии вируса и мобилизуется, чтобы заставить инфицированные клетки совершить самоубийство. Врожденная иммунная система запускает "аварийного реагирования" захватчикам, таким как инфекции. Эта быстрая атака дает время адаптивной иммунной системе организма для выработки антител, специально нацеленных на вирус или бактерию. Вакцины против гриппа обучают эту адаптивную иммунную систему атаковать определенные штаммы вирусов.
В исследованиях, проведенных Каннеганти, Куриакозе и его коллеги сначала стремились определить конкретный механизм, который врожденная иммунная система использует для побуждения клеточного самоубийства. Они определили этот механизм как биологический путь, контролируемый интерфероном типа I.
Как только ученые определили этот путь, они начали поиск молекулы белка, которая действительно распознает вирус и запускает механизм гибели клеток. В их экспериментах использовались клетки генетически измененных линий мышей, из которых выборочно удаляются гены определенных белков, чтобы выяснить, совершат ли клетки, лишенные этого белка, самоубийство при заражении гриппом.
К своему удивлению, исследователи обнаружили, что клетки, лишенные белка под названием ZBP1, были полностью устойчивы к гибели клеток, вызванной вирусами. Открытие было неожиданным, потому что было известно, что ZBP1 обнаруживает чужеродную ДНК в клетке, но вирус гриппа использует РНК в качестве своего генетического материала.
"Наше открытие было совершенно неожиданным," сказал Каннеганти. "Мы никогда не думали, что сможем идентифицировать эту молекулу как важную для вирусной инфекции гриппа, потому что в жизненном цикле гриппа нет стадии ДНК." Дальнейшие эксперименты показали, что ZBP1 действительно был "мастер-убийца" в клетке, отвечает за запуск трех отдельных путей клеточной смерти.
Еще один сюрприз: исследователи обнаружили, что ZBP1 специфичен для распознавания гриппа. Датчик не вызывал гибель клеток в ответ на действие других подобных вирусов или бактерий. Эта специфичность удивительна, потому что врожденная иммунная система является универсальным средством реагирования на чрезвычайные ситуации – ее атакующий механизм эволюционировал, чтобы противостоять широкому кругу захватчиков.
Другие эксперименты показали, что ZBP1 действует как детектор белка, а не как детектор ДНК, обнаруживая контрольные белки, продуцируемые вирусом, в инфицированной клетке.
Перенеся свои исследования с клеток на целых животных, исследователи проверили эффекты отключения гена Zbp1 у мышей, инфицированных гриппом. Поскольку врожденная иммунная система не убивала инфицированные клетки, у мышей наблюдалась повышенная вирусная нагрузка и замедленное выздоровление. Но поскольку иммунная система не могла слишком остро реагировать, у мышей уменьшилось воспаление легких и повреждение клеток легких, и они были защищены от смертности.
"Поскольку патология, которую мы наблюдали у мышей, совпадает с тем, что наблюдается у людей, теперь мы рассмотрим возможность перевода этих результатов на людей," Каннеганти сказал. "Если мы сможем каким-то образом модулировать активацию этого пути, это поможет уменьшить чрезмерную воспалительную реакцию, которая вызывает смертность во время инфекции гриппа."
По словам Куриакосе, выбор времени для такого лечения от наркозависимости будет иметь решающее значение. "ZBP1 отлично справляется с уничтожением инфицированных клеток. Но было бы очень полезно модулировать ZBP1 на более поздних стадиях инфекции, когда неконтролируемое воспаление вызывает повреждение."
Каннеганти подчеркнул, что их открытия имеют фундаментальное значение, поскольку они определяют ключевой датчик врожденного иммунитета, распознающий вирус гриппа, и регулятор множественных путей гибели клеток. Эти детали лежат в основе нашего понимания биологических путей врожденной иммунной системы.
"Мы показали, что эти молекулы важны при вирусных инфекциях, но теперь мы хотим проверить их роль при других воспалительных состояниях," она сказала. "ZBP1, скорее всего, не предназначен для атаки только на вирус гриппа. Возможно, он играет и другие роли, и если мы полностью поймем эти роли, мы сможем научиться управлять иммунными реакциями."