Издавая в прогрессе 17 июля проблема, онлайн Природы, команды во главе со Стауэрсом Инвестигэтором Линэнгом Ли, доктором философии, сообщает, что геномное печатание, процесс, который определенно закрывает одну из двух генных копий, найденных в каждой клетке млекопитающих, препятствует тому, чтобы резервисты были призваны преждевременно.«Активные HSCs (hematopoietic стволовые клетки) формируют ежедневную линию поставки, которая все время пополняет старую кровь и иммуноциты, в то время как запасной бассейн служит резервной системой, которая заменяет поврежденный активный HSCs и вступает во времена увеличенной потребности», объясняет Ли. «Чтобы поддержать долгосрочный стратегический запас hematopoietic стволовых клеток, который длится целую жизнь, очень важно гарантировать, что резервная команда не мобилизована внезапно. Геномное печатание обеспечивает дополнительный слой регулирования, которое делает просто это».Половое размножение приводит к потомству с двумя копиями или аллелям, для каждого гена, один от матери и один от отца.
Большинство генов выражено и из копий, но у млекопитающих и сумчатых маленькое подмножество генов получает отметку или «отпечаток» во время развития яйца или сперматозоидов. Эти геномные отпечатки не только дифференцируются между генами материнского и отеческого происхождения и но определенно закрывают одну копию тех генов в потомках.
Геномное печатание – важный механизм для регулирования эмбрионального роста и развития и, не удивительно, дефектное печатание было связано с человеческой болезнью. Но ли печатание также играет роль во взрослых стволовых клетках, остался неуловимым.
Более ранние исследования мыши Ли и его сотрудников указали, что выражение нескольких отпечатанных генных изменений как hematopoietic стволовые клетки начинает их поездку от неподвижных запасных клеток до клеток – предшественников мультипроисхождения, которые формируют много узкоспециализированных типов клетки, которые циркулируют в кровотоке.Для текущего исследования исследователи Stowers сосредоточились на дифференцированно отпечатанном регионе контроля, который стимулирует взаимное выражение H19 от материнской аллели и Igf2 (Фактор роста инсулина 2) от отеческой аллели.Первый автор исследования Апарна Венкэтрэмен, доктор философии, раньше postdoc в Li Lab и теперь независимый следователь в Центре Исследования стволовых клеток в христианском Медицинском Колледже в Веллуру, Индия, разработал модель мыши, которая позволила ей определенно удалять регион контроля за печатанием от материнской аллели. В результате ген H19, который ограничивает рост, больше не был активен, в то время как ген Igf2, который способствует клеточному делению, был теперь выражен и от отеческого и от материнской аллели.
Чтобы измерить эффект от потери печатания контроля над обслуживанием неподвижного hematopoietic бассейна стволовой клетки, Венкэтрэмен проанализировал числа неподвижных, активных и дифференцированных hematopoietic стволовых клеток в костном мозге мыши.«Большое количество неподвижных hematopoietic стволовых клеток было активировано одновременно, когда эпигенетический контроль, обеспеченный геномным печатанием, был удален», объясняет Венкэтрэмен. «Это создало волну активированных стволовых клеток, которые переместились через различные стадии созревания».Она тогда добилась более близкого взгляда на роль Igf2 сигнальный путь в уговорах неподвижных hematopoietic стволовых клеток, чтобы начать делиться и назревать в прародителей мультипроисхождения, которые в конечном счете дают начало специализированным клеткам крови.
Igf2, важный фактор роста, очень активен во время эмбрионального развития, и его misregulation приводит к расстройствам чрезмерно быстрого роста, таким как Синдром Бэкуиза-Видемана. Это проявляет свои эффекты продвижения роста через рецептор Igf1, который вызывает внутриклеточный сигнальный каскад, который стимулирует пролиферацию клеток.Выражение самого рецептора Igf1 отрегулировано H19. Ген H19 необычен в этом, он кодирует регулирующий microRNA, известный как Мир 675, который в свою очередь подавляет перевод рецептора Igf1. «Когда блок печатания снят, Igf2-Igf1r, сигнальный путь активирован», сказал Венкэтрэмен. «Получающийся сигнал роста вызывает несоответствующую активацию и быстрое увеличение неподвижного HSCs, который в конечном счете приводит к преждевременному истощению запасного бассейна».
Круглый червь Caenorhabditis elegans дал первые представления, которые уменьшились, передача сигналов insulin/IGF может увеличить старение задержки и продолжительность жизни. «Здесь путь IGF сохранен, но подвергается печатанию, которое запрещает его деятельность в неподвижных запасных стволовых клетках», говорит Ли. «Это гарантирует долгосрочное обслуживание системы крови, которая в свою очередь является поддержками продолжительность жизни хозяина».Среди других исследователей, которые способствовали работе, Си К. Он, Ryohichi Sugimura, Джон М. Перри, Фан Тао, Мэн Чжао, Мэтью К. Кристенсон, Ребекка Санчес, Жаклин И. Ю, Джеффри С. Хог, Ариэль Полсон и Хуа Ли в Институте Stowers Медицинского Исследования, Джоанн Л. Торволдсен и Марисы С. Бартоломеи в Отделе Клетки & Биологии Развития в Университете Пенсильвании, Медицинской школе Перельмана в Филадельфии, Лае Пенге и Xiao-филиале Чжун в Отделе Фармакологии в Медицинском центре Канзасского Университета в Канзас-Сити, а также Томасе Л. Клеменсе в Центре Скелетно-мышечного Исследования в Медицине Джонса Хопкинса в Балтиморе.
Исследование финансировалось частично Институтом Stowers Медицинского Исследования, Отделом Биотехнологии в Министерстве Науки и техники, Индия и Национальных Институтов Здоровья (GM51279).