По сравнению с тайнами болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона, у болезни Хантингтона есть на вид простой преступник: расширение в полиглутамине (polyQ) трактат белка по имени «Huntingtin» (Htt). Это polyQ расширение вызывает белок Htt к misfold, который приводит в действие каскад событий – включая скопление белка Htt в очень стабильные, волокнистые, крахмалистые разновидности, и в конечном счете, нейронный некроз клеток.
«Несмотря на простоту включенного misfolding, мы понимаем очень мало о том, почему Htt – существенный белок, выраженный повсеместно во всей человеческой ткани – становится настолько токсичным, когда misfolded», сказал Конинг Шен, студент градиента, работающий в Frydman Lab в Стэнфордском университете.Шен опишет многоплановые усилия ее команды получить лучшее понимание отношений между белком misfolding, скоплением и токсичностью клетки на 58-й Ежегодной Биофизической Общественной Встрече, которая проходит 15-19 февраля 2014, в Сан-Франциско, Калифорния.Причина нейронной токсичности при болезни Хантингтона остается неизвестной. До недавнего времени общее согласие связало волокнистые совокупности с патогенезом при болезни Хантингтона.
Более новые исследования, однако, указывают переходному процессу, промежуточные разновидности, названные «олигомерами», которые происходят во время процесса скопления, в качестве ключевых игроков в нейротоксичности, а не волокнистых совокупностей.«Идентификация токсичных преступников поможет объяснить патогенез не только болезнь Хантингтона, но и возможно болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона также», объяснил Шен.
Шен и коллеги также надеются обнаружить, которому молекулярные факторы могут способствовать или повысить качество токсичности Htt. Расширенный polyQ регион – молекулярная подпись скопления Htt, но регионы, обрамляющие polyQ трактат, могут также изменить путь скопления.«Молекулярная компаньонка под названием ‘TRiC’ может подавить патогенез болезни Хантингтона, связав с одним из polyQ-фланговых регионов. Эти фланговые регионы действуют как инструмент, чтобы исследовать путь скопления Htt, чтобы изучить, как Htt формирует токсичные совокупные разновидности и как клетка разработала инструменты, чтобы остановить его», сказал Шен. «Изменение регионов, обрамляющих polyQ трактат, могло замечательно повлиять и на скопление и на токсичность белка Huntingtin».
Удаления или мутации в этих регионах могут или усилить или облегчить скопление – несмотря на наличие той же самой polyQ длины. И, Шен указал, «волокнистое скопление и токсичность не идут рука об руку среди этих фланговых мутантов.
Это открытие предполагает, что могут быть токсичные промежуточные разновидности, проявленные через polyQ регион, который может быть смодулирован polyQ-фланговыми регионами».Так как эти фланговые модуляции региона независимы от polyQ длины, способность использовать эти регионы для маленькой молекулы или доставки терапии пептида будет сильна для больных болезнью Хантингтона, которые уже выражали polyQ-расширенный Htt много лет их жизней.
«Управляя этими фланговыми регионами, мы можем быть в состоянии непосредственно влиять на путь скопления в больных болезнью Хантингтона», сказал Шен. «Поскольку закрепление TRiC с polyQ, фланговый регион подавляет патогенез, взаимодействие между TRiC и Htt, показывает большой потенциал для развития терапии».Недавняя работа подчеркнула способность области TRiC, названного «Apical1», чтобы показать подобные TRiC эффекты при подавлении патогенеза Htt. «Эта маленькая область может быть более легко адаптирована в терапию пептида и управляться больным болезнью Хантингтона.
Если развито с пониманием токсичности этих misfolded белков, это следующее поколение терапии может появиться в течение следующих 5 – 10 лет», отметил Шен.