Неожиданное открытие новой молекулярной сигнатуры деструктивного и часто смертельного заболевания печени у детей может привести к новой терапевтической мишени для трудноизлечимого состояния.
В исследовании, которое включало человеческую печень и мышиную модель атрезии желчевыводящих путей, исследователи сообщают в ноябрьском журнале клинических исследований, что не у всех детей с атрезией желчных путей наблюдается один и тот же процесс заболевания. У некоторых пациентов есть второй молекулярный проводник заболевания, называемый иммунной системой Th2 (Т-хелперная клетка 2).
Атрезия желчевыводящих путей – это заболевание, при котором в первые несколько месяцев жизни разрушаются желчные протоки в печени и рядом с ней. Это состояние, вызванное чрезмерно агрессивной реакцией иммунной системы после рождения, является наиболее частой причиной тяжелого заболевания печени у детей. Протоки, которые обычно переносят желчь из печени и желчного пузыря в кишечник, со временем блокируются. Даже при лечении, которое может включать хирургическое вмешательство, детям часто требуется пересадка печени в течение двух лет после рождения.
По словам Хорхе Безерра, доктора медицины, главного исследователя и исследователя / врача в отделении гастроэнтерологии, гепатологии и питания Детской больницы Цинциннати, несмотря на потребность в более эффективных методах лечения, прогрессу препятствует ограниченное знание биологических процессов, вызывающих заболевание. Медицинский центр.
"Наши результаты добавляют новое измерение в понимание атрезии желчных путей," Безерра сказал. "Они представляют собой потенциальную мишень для новых методов лечения и имеют значение для клинических испытаний. Теперь, в зависимости от молекулярной сигнатуры детской болезни, мы можем разработать новые стратегии, которые также нацелены на иммунную систему Th2 с помощью противовоспалительных агентов."
Безерра сказал, что в ходе клинических испытаний врачи узнали, что не все дети с атрезией желчных путей одинаково реагируют на одни и те же протоколы лечения. Текущее исследование может помочь объяснить, почему.
До сих пор только молекулярные сигналы от цитокинов Th1 были связаны с биохимическими процессами, вызывающими повреждение желчевыводящих путей. Цитокины Th, также называемые Т-хелперами, являются частью иммунной системы. Они посылают молекулярные сигналы, чтобы помочь инициировать и максимизировать реакцию иммунной системы организма. При атрезии желчевыводящих путей эта реакция может перерасти в чрезмерную и стать слишком агрессивной, что приведет к повреждению желчных протоков и печени.
Несмотря на распространенность выявления Th1 у детей с этим заболеванием, были сообщения о том, что у некоторых пациентов с атрезией желчных путей обнаруживаются низкие уровни Th1. Это побудило Безерру и его коллег искать Th1-независимые драйверы.
Они проверили свою гипотезу на генетически модифицированных новорожденных мышах, у которых отсутствует способность вызывать модулированный Th1 иммунный ответ. Мыши были инфицированы резус-ротавирусом типа А, который может вызвать серьезное воспаление желчных протоков, если инфекция возникает вскоре после рождения. Это вызвало почти немедленный и устойчивый иммунный ответ с участием цитокинов Th2.
У мышей развились поврежденные желчные протоки, закупорка протоков в течение семи дней, а вскоре после этого возникла полная атрезия (закупорка). Затем исследователи истощили молекулу Th2, известную как интерлейкин 13, и отметили уменьшение проникновения ткани иммунными клетками. Он также поддерживает целостность тканей желчных протоков и предотвращает возникновение обструкции.
Безерра исследовал кровь детей с атрезией желчных путей и обнаружил, что у некоторых из них наблюдается высокий уровень цитокинов Th2. Это, вместе с результатами текущего исследования, демонстрирует "совместимость между Th2 и началом атрезии желчевыводящих путей, и предполагают, что разделение пациентов на подгруппы в будущих клинических испытаниях должно учитывать различия в статусе Th2," он сказал.
Настоящее исследование частично финансировалось за счет грантов Национального института здоровья и Центрального исследовательского центра болезней органов пищеварения в Цинциннати. Это следует из исследования Безерры и его коллег, опубликованного в сентябре. 29 в Science Translational Medicine, который указывает на то, как дендритные клетки иммунной системы запускают начальный иммунный ответ на мышиной модели атрезии желчных путей.
В сентябрьском исследовании сообщалось, что дендритные клетки ?? которые обрабатывают и передают сигналы с поверхностей тканей, чтобы задействовать другие компоненты иммунной системы? активированные естественные клетки-киллеры в иммунной системе. Эта активация вызвала каскад гиперактивного иммунного ответа у новорожденных мышей, что усугубило течение болезни.
Исследователи смогли отключить процесс истощения или блокирования сигнальной активности плазматических дендритных клеток и интерлейкина 15. Это предотвратило повреждение желчных протоков и остановило процесс болезни. Безерра предупредил, что необходимы дополнительные исследования, прежде чем определять, может ли блокирование этого процесса иметь терапевтический эффект у людей.