Исследователи-онкологи, изучающие генные мутации в нейробластоме рака у детей, совершенствуют свои диагностические инструменты, чтобы предсказать, какие пациенты с большей вероятностью будут реагировать на препараты, называемые ингибиторами ALK, которые нацелены на такие мутации. По словам исследователей, устранение некоторых догадок в диагностике и лечении может привести к более успешным результатам для детей с этим часто смертельным раком.
"Некоторые мутации важнее других," сказал Яэль П. Мосе, М.D., детский онколог в Детской больнице Филадельфии и соруководитель нового исследования, опубликованного сегодня в Интернете в журнале Cancer Cell. "Интегрируя биохимию в наши клинические стратегии, мы можем лучше подобрать конкретный профиль мутации ALK пациента с оптимальным лечением." Мосе также является доцентом педиатрии в Медицинской школе Перельмана Пенсильванского университета.
"Понимание конкретных мутаций, запускающих сигналы в клеточных рецепторах для стимуляции роста клеток, поможет нам определить биомаркеры для конкретных подтипов нейробластомы," сказал соруководитель исследования Марк А. Леммон, Ph.D., профессор и заведующий кафедрой биохимии и биофизики в Медицинской школе Перельмана Пенсильванского университета. Исследования Леммона посвящены клеточным рецепторам при раке.
Мосе, Леммон и их сотрудник по вычислениям Рави Радхакришнан, доктор философии.D., адъюнкт-профессор кафедры биоинженерии в Пенсильвании, говорит, что их новые результаты предоставят важные данные для ключевого исследования фазы 3 для пациентов с нейробластомой высокого риска, вызванной ALK. Это испытание будет проводиться Детской онкологической группой (COG), совместной исследовательской организацией, объединяющей более 250 детских онкологических программ в Северной Америке. COG поддерживается Национальным институтом рака.
Солидная опухоль периферической нервной системы, часто появляющаяся в грудной клетке или брюшной полости, нейробластома является наиболее распространенным раком у младенцев. На его долю приходится непропорционально высокая доля смертей от рака у детей, при этом показатели излечения от других онкологических заболеваний у детей отстают.
Настоящее исследование сосредоточено на различных мутациях в ALK, гене киназы анапластической лимфомы. Мосе возглавлял команду, которая впервые в 2008 году обнаружила, что мутация ALK вызывает наследственную форму нейробластомы, а также идентифицировала мутации ALK, связанные с некоторыми ненаследственными нейробластомами.
Впоследствии Мосе смог ускорить фазу 1 педиатрических испытаний нейробластомы и других ALK-зависимых детских онкологических заболеваний, используя существующее лекарство под названием кризотиниб, молекулу, которая ингибирует белок ALK, когда он включается некоторыми мутациями гена ALK. Кризотиниб оказывал более сильное противоопухолевое действие в отношении одних мутаций ALK, чем других. В последующем сотрудничестве с Lemmon исследователи проанализировали биохимию того, как две наиболее распространенные мутации ALK реагируют на кризотиниб. Результаты убедительно свидетельствуют о том, что детям с одной мутацией потребуются более высокие дозы препарата по сравнению с другой, и что эти знания могут помочь онкологам определить правильную дозировку перед начальным лечением.
Нейробластома сложная, с множеством подтипов заболевания. В текущем исследовании был изучен весь спектр нейробластомы, проанализирована ДНК из банка опухолей COG, полученного от почти 1600 пациентов. Команда обнаружила мутации ALK в 8% опухолей, причем чаще среди опухолей от пожилых пациентов и пациентов с нейробластомой высокого риска. Исследователи также исследовали, какие мутации ALK более чувствительны к кризотинибу в культурах клеток.
"Наш вычислительный подход может предсказать, какие мутации ALK активируют, то есть какие из них вызывают рак, и, что не менее важно, какие мутации не являются," сказал Радхакришнан. "Это даст онкологам возможность избежать чрезмерного или недостаточного лечения каждого пациента, зная, будут ли кризотиниб или аналогичные ингибиторы ALK необходимы и эффективны," добавлен лимон. Они добавили, что их аналитический метод также имеет большие перспективы в прогнозировании поведения новых мутаций ALK, которые еще не обнаружены.
Использование кризотиниба для подавления активности ALK не всегда эффективно, потому что детей часто ранее лечили другими препаратами, которые вызывают развитие лекарственной устойчивости опухолей нейробластомы. "Наша цель – использовать нашу текущую доклиническую работу для разработки клинического испытания фазы 3, которое включит кризотиниб в схему лечения для вновь диагностированных пациентов, которые будут тщательно отобраны в соответствии с мутацией ALK, несущей их опухоль," добавил Мосе. "Определение того, каким пациентам может помочь ингибирование ALK, и предварительное лечение их до того, как у них разовьется лекарственная устойчивость, может спасти больше детских жизней."