Активная иммунная система играет важную роль в остановке прогрессирования рака, идентифицируя опухолевые клетки и направляя их на уничтожение. Любое отклонение в нормальной деятельности иммунной системы может привести к ускоренному росту опухоли. Исследователи из онкологического центра Моффитта хотели определить, как миелоидные клетки, тип иммунных клеток, способствуют прогрессированию рака. В новой статье, опубликованной сегодня в журнале Immunity, команда Моффита показывает, как белковые сигнальные пути, связанные с процессами клеточного стресса, превращают миелоидные клетки в игроков, способствующих развитию опухоли, и предполагает, что нацеливание на белок PERK может быть эффективным терапевтическим подходом для реактивации иммунной системы. система и повысить эффективность иммунотерапии.
Миелоидные клетки участвуют в противораковой активности иммунной системы. Однако у большинства пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями пути миелоидных клеток изменяются и могут трансформироваться в клетки-супрессоры миелоидного происхождения (MDSC), которые подавляют защитный противоопухолевый иммунитет. Эти MDSC расширяются у онкологических больных и включают сигнальные пути, которые деактивируют эффективное разрушение опухолевых клеток другими иммунными популяциями. Исследования показали, что большое количество MDSC коррелирует с плохими результатами и лекарственной устойчивостью у многих онкологических больных. MDSC также способствуют метастатическому распространению, формируя благоприятные ниши для проросших опухолевых клеток. Эти наблюдения предполагают, что нацеливание на MDSC может быть жизнеспособным подходом для повторной стимуляции иммунной системы для нацеливания на раковые клетки; однако ученые не до конца понимают, как MDSC функционируют в среде опухоли, и в настоящее время не существует эффективных стратегий для блокировки их активности.
Исследователи Моффитта стремились определить центральные молекулярные механизмы того, как MDSC вносят вклад в прогрессирование опухоли. Команда провела серию доклинических исследований, чтобы определить, как протеинкиназа PERK способствует активности MDSC. Они обнаружили, что уровни активных PERK были выше в MDSC от животных и пациентов с метастатической немелкоклеточной карциномой легкого и раком яичников по сравнению с нормальной тканью легких и яичников, предполагая, что может существовать связь между активным PERK в MDSC и развитием рака.
Чтобы более четко определить роль PERK в прогрессировании опухоли, исследователи Моффитта создали модель мышей, на которой отсутствовал ген PERK в MDSC, чтобы определить влияние его потери на активность иммунных клеток. Они обнаружили, что делеция PERK перепрограммировала MDSC в клетки, которые реактивировали противоопухолевую активность Т-клеток, других иммунных клеток, которые могли идентифицировать и нацеливать опухолевые клетки для уничтожения. Исследователи также определили молекулярный путь, который ведет от PERK к активации Т-клеток, и продемонстрировали, что лечение мышей лекарствами, ингибирующими PERK, снижает рост опухоли, предполагая, что нацеливание на белок PERK может быть эффективным подходом у онкологических больных.
"Наши результаты демонстрируют ключевую роль PERK в функциональности опухоль-MDSC и раскрывают стратегии перепрограммирования миелоидных клеток у онкологических больных с иммуносупрессивных на иммуностимулирующие клетки, которые усиливают иммунотерапию рака" сказал Пауло Родригес, доктор философии.D., ассоциированный член отделения иммунологии в Моффитте. "Несмотря на эти обнадеживающие данные, необходимы дальнейшие исследования, оценивающие активность ингибиторов PERK, поскольку мы ожидаем, что доза, период лечения, путь и биодоступность могут регулировать их терапевтическое против. токсические эффекты."