BGI, крупнейшая в мире организация по геномике, объявила, что исследование частых мутаций генов, кодирующих компоненты убиквитин-опосредованного пути протеолиза (UMPP) в светлоклеточной почечно-клеточной карциноме (ccRCC), опубликовано сегодня в журнале Nature Genetics. В дополнение к BGI, соруководителями исследования были, в частности, больница Шэньчжэня Пекинского университета, Вторая народная больница Шэньчжэня. Исследование показывает, что изменение UMPP может вносить вклад в ccRCC за счет активации регуляторной сети гипоксии, предоставляя новые ключи для отслеживания ключевых молекулярных механизмов и путей, лежащих в основе туморогенеза и прогрессирования ccRCC.
Светлоклеточная почечно-клеточная карцинома (CCRCC) – наиболее распространенный и агрессивный тип рака почки, от которого ежегодно во всем мире умирают 102 000 человек. Характеризуется высоким метастатическим потенциалом и плохим прогнозом. До 40% пациентов имеют рецидив заболевания после нефрэктомии. В этом исследовании группа исследователей специально изучила изменения в пути протеолиза, опосредованного убиквитином, и изучила его потенциальное влияние, связанное с туморогенезом ccRCC. Сообщалось, что UMPP связан со многими заболеваниями, включая рак, и играет критическую роль в метаболизме белка как основной путь деградации белка в клетках.
"В дополнение к предыдущим исследованиям переходно-клеточной карциномы при раке мочевого пузыря, опубликованным в Nature Genetics ранее в этом году, мы и наши партнеры продолжили исследование сильно агрессивных опухолей ccRCC для выявления мутировавших генов, связанных с процессом туморогенеза," сказал Гуанву Го, один из соавторов исследования и руководитель проекта в BGI. "Новые открытия в этом исследовании привели нас к замечательному шагу в нашем понимании генетического ландшафта ccRCC и к потенциальному лечению этой агрессивной опухоли."
Чтобы глубже понять генетическую основу ccRCC, исследователи проанализировали десять первичных опухолей с сопоставленными морфологически нормальными тканями почек, используя подход секвенирования всего экзома на платформе секвенирования BGI. Распространенность мутаций оценивалась путем скрининга ~ 1100 генов с соматическими мутациями или генов, которые были причинно связаны с раком в 88 дополнительных ccRCC для скрининга распространенности.
В 98 ccRCC идентифицировано 23 значительно мутировавших гена, включая пять хорошо известных генов рака почек, таких как VHL и TP53, и гены, участвующие в модификации хроматина, такие как PBRM1, JARID1C и SETD2. "Мы идентифицировали 12 генов, которые ранее не были вовлечены в ccRCC, включая два гена-супрессора опухолей, BAP1 и TSC1. Интеграция предыдущих исследований и наших результатов позволяет предположить, что некоторые гены могут играть важную роль в генезе ccRCC," сказал Го.
Помимо попытки идентифицировать все мутировавшие гены, связанные с ccRCC, исследователи также сосредоточили внимание на конкретных генах, путях и механизмах, которые потенциально играют ключевую роль в онкогенезе ccRCC и требуют изучения в качестве потенциальных мишеней для лечения. Одной из мишеней были мутации в гене VHL, которые, как обычно предполагалось, участвуют в генезе ccRCC во многих предыдущих генетических исследованиях, с зарегистрированной распространенностью в диапазоне от 50% до 80%. Интересно, что в этом исследовании исследователи обнаружили гораздо меньшую распространенность – 27%. По словам исследователей, гиперметилирование промотора VHL было обнаружено только в 6% опухолей по сравнению с соответствующими нормальными образцами, что также указывает на более низкую распространенность эпигенетического альтернирования VHL.
Хотя изменение гена VHL широко известно своей ассоциацией с раком почки, исследователи также выявили частую мутацию UMPP, связанную с ccRCC, в этом исследовании и секвенировали все 135 генов UMPP в скрининге распространенности. Значительно высокая частота мутаций UMPP была обнаружена в 98 образцах карциномы. Анализ путей показал, что чередование UMPP потенциально может играть важную роль в онкогенезе ccRCC и может вносить свой вклад, активируя регуляторную сеть гипоксии.
"Это исследование расширило наши знания и заложило важную основу для будущих исследований ccRCC. Новое открытие потенциального вклада UMPP в ccRCC оправдывает более всестороннее исследование этого пути, включая протеомические исследования белковой сети, чтобы полностью выяснить его роль в генезе ccRCC," сказал профессор Цзюнь Ван, исполнительный директор BGI.