Исследователи из Джорджтаунского онкологического центра Ломбарди обнаружили одну молекулу, которая, по их словам, является основным фактором устойчивости к антиэстрогеновой терапии, используемой для лечения или профилактики рака груди у женщин из группы высокого риска.
В выпуске Cancer Research от 1 июля ученые говорят, что регулируемый глюкозой белок 78 (GRP78), активируемый, когда клетки груди подвергаются стрессу, вызванному тамоксифеном и фулвестрантом, выключает апоптоз, реакцию гибели клеток и включает аутофагию. При аутофагии клетка "ест" и переваривает компоненты в теле клетки, которые были повреждены лекарствами, тем самым обеспечивая заряд питательных веществ, необходимых для поддержания жизни.
Открытие предполагает, что новый агент, ингибирующий GRP78, может стать решением для десятков тысяч женщин, у которых развивается устойчивость к антиэстрогенным препаратам. В то время как более 70 процентов раковых опухолей молочной железы экспрессируют рецепторы эстрогена, которые способствуют росту рака, около одной трети этих случаев не поддаются лечению с помощью терапии, нацеленной на этот рецептор.
"Поскольку GRP78 играет такую важную роль в лекарственной устойчивости, было бы очень полезно разработать агенты, нацеленные на этот белок," говорит ведущий автор исследования Кэтрин Кук, доктор философии.D., научный сотрудник лаборатории Роберта Кларка, доктора философии.D., D.Sc., профессор онкологии и декан по исследованиям Медицинского центра Джорджтаунского университета. Кларк – старший автор исследования.
Она добавляет, что несколько ингибиторов GRP78 уже разработаны и проходят испытания, но еще не на уровне клинических испытаний на людях.
По словам Кларка, это исследование не только первое, показывающее, что GRP78 является регулятором устойчивости к тамоксифену и фулвестранту, но и первое, раскрывающее механизм, с помощью которого GRP78 напрямую контролирует аутофагию.
"Почему опухоли молочной железы, положительные по рецепторам эстрогена, не реагируют или не реагируют изначально и прогрессируют после приобретения устойчивости к этим агентам, в значительной степени неизвестно, " он говорит. "Обнаруженная нами новая передача сигналов может иметь большое трансляционное воздействие и открыть новую и важную перспективу молекулярного взаимодействия между клеточным стрессом, апоптозом и аутофагией."
Это исследование является продолжением серии исследований устойчивости к антиэстрогенам, проведенных Кларком, Куком и их сотрудниками в Джорджтауне.
В статье, опубликованной 15 марта в «Cancer Research», например, описывается, как программа, известная как "развернутый белковый ответ" или UPR, активируется в клетках груди, подвергнутых лечению, когда эти клетки ощущают стресс. Этот ответ активируется, когда в клетке происходит накопление развернутых или неправильно свернутых белков.
"Поскольку рак часто растет быстро, опухолям может не хватать энергии, чтобы правильно свернуть белки в правильную ориентацию. Эти неправильно свернутые белки накапливаются в клетке и запускают UPR," говорит Кук. "В нормальных клетках UPR является защитным, и если стимулы длятся в течение длительного периода времени, UPR становится способствующим смерти. Но мы обнаружили, что рак использует UPR, чтобы способствовать выживанию."
В этом исследовании ученые сосредоточили внимание на GRP78 как на главном регуляторе UPR, способствуя, таким образом, устойчивости к антиэстрогенам. Это достигается за счет предотвращения того, чтобы клетки, подвергшиеся стрессу, инициировали запрограммированную гибель клеток, и за счет стимуляции аутофагии, которая очищает клетки от неправильно свернутых белков, обеспечивая при этом полезное питание для клетки.
Когда ученые подавляли GRP78 в устойчивых к эстрогену клетках, они способствовали гибели клеток и подавляли аутофагию, что приводило к увеличению числа мертвых клеток.
Они также обнаружили, что GRP78 не играет роли в раковых заболеваниях молочной железы, которые никогда не реагировали на терапию антиэстрогенами, что указывает на то, что первоначальная резистентность и приобретенная резистентность представляют собой отдельные биологические явления. "Это наблюдение согласуется с появляющейся концепцией, согласно которой приобретенное сопротивление может быть адаптивной реакцией," Кук говорит.
Она также отмечает, что повышенный GRP78 был обнаружен при различных типах рака, помимо рака груди, и при устойчивости к нескольким различным химиотерапевтическим методам лечения.
"Основной принцип, который мы устанавливаем использования GRP78 для интеграции клеточных функций апоптоза и аутофагии, поднимает провокационный вопрос о том, что эта передача сигналов может быть широко применима и представляет собой серьезную реакцию на стресс," Кук говорит.