Цисплатин – это распространенное мощное химиотерапевтическое средство, используемое для лечения широкого спектра видов рака, таких как рак груди, яичников и легких, который за несколько дней также может необратимо повредить или разрушить почки пациента.
Теперь исследователи хотят переломить ситуацию, защищая почки и одновременно повышая эффективность цисплатина против рака.
"Нет никаких сомнений в том, что цисплатин является очень важным химиотерапевтическим препаратом," сказал доктор. Чжэн Донг, клеточный биолог и профессор кафедры клеточной биологии и анатомии Медицинского колледжа Джорджии Университета Огаста. Он главный следователь по обновленному $ 1.Грант в размере 5 миллионов от Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек, который в конечном итоге может сделать его еще лучше.
Более чем у 25 процентов пациентов, получавших цисплатин, возникают проблемы с почками; их восстановление почек зависит от таких переменных, как то, какую дозу цисплатина они принимали, в течение какого времени и тяжесть начального повреждения почек.
Это хорошо известное последствие, которое даже отправило исследователей искать аналоги, более безопасные для почек, но в конечном итоге они оказались менее эффективными борцами с раком, сказал Донг. Чрезмерное увлажнение во время терапии также не повлияло на. Воздействие цисплатина также не вызывает особого удивления, поскольку почки размером с кулак, которые ежедневно фильтруют около 120-150 литров крови и производят 1-2 литра мочи, реабсорбируют около 99 процентов того, что они фильтруют.
"Токсичные соединения также могут реабсорбироваться в почках," Донг сказал. "У значительной части пациентов наблюдается почечная недостаточность." Интересно, что внутреннее ухо также может быть, чаще всего временно, повреждено цисплатином.
Приблизительно за десяток лет, изучая неблагоприятное воздействие, исследовательская группа Донга обнаружила, что цисплатин вызывает повреждение ДНК – огромный фактор стресса для клеток почек. Этот ответ включает повышенную активацию в почках гена-супрессора опухоли p53. P53 предотвращает деление поврежденных клеток, что происходит при раке, и один из способов цисплатина атакует рак. Это также может побудить сильно поврежденные клетки к самоубийству и в конечном итоге предоставить пространство для регенерации клеток и восстановления почек.
Второй путь, связанный с цисплатином почечных клеток, идентифицированный его лабораторией, – это PKCδ, член большого класса белков, которые, как известно, изменяют функцию других белков за счет добавления фосфатов. При лечении цисплатином PKC также становится сверхактивным. "Мы не знаем в нормальных условиях, что делает PKCδ. Но мы знаем, что когда почки в беде, они активируются, а цисплатин активирует их," добавил он.
"У нас есть путь p53. У нас есть путь PKCδ. Оба они способствуют гибели клеток почек во время лечения цисплатином. Вопрос в том, как они это делают?" Действуют ли они синергетически, как он подозревает, или независимо – вот некоторые из вопросов, на которые он хочет ответить. Делает ли сверхактивная PKC вредным обычно полезный белок – другой вопрос.
В этом сценарии P53 и PKC, по-видимому, уравновешивают друг друга, соответственно индуцируя и подавляя аутофагию в ответ на цисплатин. Аутофагия – это, по сути, каннибализм, когда клетка потребляет свою поврежденную часть с целью восстановления и выживания. Донг предпочитает метафору выдергивания сорняков в саду. "Я всегда считаю, что аутофагия – это, по крайней мере, изначально, не смерть, а выживание."
Он знает, что первоначальная реакция клетки на стресс – выживание, и в этом случае аутофагия может помочь клетке почки устранить собственное повреждение. Селективная прополка включает митофагию, которая устраняет поврежденные клеточные электростанции, что, по мнению Донга, также в конечном итоге защищает почки. Поврежденные электростанции могут фактически производить вещества, убивающие клетки почек, а их смерть может привести к регенерации электростанции.
Донг делает ставку на то, что если он сможет ингибировать PKCδ, он сможет увеличить выживаемость почечных клеток и гибель раковых клеток. Несомненно, p53 вреден для почек и рака, поэтому он не хотел бы подавлять его, если бы это не могло быть сделано только в почках. Но PKC вреден для почек и хорош для рака. "Если мы сможем подавить это, мы сможем спасти почки и помочь убить рак," Донг сказал. Его новые исследования включают изучение эффектов ингибирования PKC у мышей с подавленной и не подавленной аутофагией.
Конечная цель Донга и его коллег – лучше понять, взаимодействуют ли и как P53 и PKCδ друг с другом и с аутофагией, и как они потенциально могут усилить аутофагию, чтобы помочь почечным клеткам выжить, а не умереть от стресса, вызванного терапией рака. "Мы хотим усилить или активировать защитный механизм и, по крайней мере, подавить программу гибели клеток почек," Донг сказал.
В то время как пациенты могут нуждаться в цисплатине в течение нескольких месяцев, повреждение почек может произойти в первые несколько дней использования. Первоначально это может вызвать серьезную дисфункцию почек, сублетальное повреждение, которое не может напрямую убивать почечные клетки, но резко снижает их функцию. В тяжелых случаях даже не выделяется моча. В любом случае у пациентов могут развиться некоторые остаточные повреждения, поэтому их почки не будут функционировать оптимально.