Туберозный склероз Борневилля: все происходит в мозгу вскоре после рождения

Канадская исследовательская группа обнаружила новый механизм, связанный с туберозным склерозом Борневилля (BTS), генетическим заболеванием детства. Команда выдвинула гипотезу, что мутация в гене TSC1 вызывает нарушения развития нервной системы, которые развиваются вместе с заболеванием.

У каждого 6000 детей туберозный склероз вызывает доброкачественные опухоли или поражения, которые могут поражать различные органы, такие как мозг, почки, глаза, сердце и кожу. В то время как некоторые пациенты ведут здоровый образ жизни, у других есть серьезные сопутствующие заболевания, такие как эпилепсия, аутизм и нарушения обучаемости.

Хотя роль, которую ген TSC1 играет в заболевании, уже известна, ученые из Монреаля только сейчас определили критический период в постнатальном развитии ГАМКергических интернейронов, которые так важны для развития мозга.

Результаты их исследования опубликованы сегодня в Nature Communications.

Важный “ путь ”

Все клетки млекопитающих и белки, которые их образуют, нуждаются в «пути» для регулирования их индивидуального роста, который ученые называют «сигнальным путем», – объяснила Клара А. Амеганджин, докторант нейробиологии Университета Монреаля и первый автор нового исследования.

"Сигнальный путь mTOR (механистическая мишень рапамицина) контролирует несколько аспектов развития клеток мозга – нейронов – путем регулирования различных метаболических процессов: пролиферации, роста и подвижности нейронов, а также биосинтеза и транскрипции их белков," она сказала.

"Таким образом, этот путь имеет решающее значение для обеспечения развития нейронов в идеальной среде."

Когда сигнальный путь mTOR нарушен, могут возникнуть определенные заболевания, такие как диабет 2 типа, ожирение, нейродегенерация и рак.

"Известно, что мутация в негативном регуляторе гена TSC1 пути mTOR вызывает гиперактивацию сигнального пути, что приводит к аномальной пролиферации клеток," сказала профессор нейробиологии UdeM Грациэлла Ди Кристо, исследователь детской больницы CHU Sainte-Justine.

"Это нарушение отвечает за нарушения нервного развития, связанные с аутизмом, умственной отсталостью и эпилепсией при туберозном склерозе, но лежащие в основе механизмы не были хорошо изучены," сказал Ди Кристо, который курировал исследование.

Дирижер, не умеющий держать время

Лаборатория Ди Кристо специализируется на изучении ГАМКергических интернейронов. Этот тип нейронов действует как проводник в коре головного мозга, контролируя динамику нейронных сетей и цепей, регулирующих функции мозга. Они имеют решающее значение для развития мозга.

"Наша первоначальная гипотеза заключалась в том, чтобы увидеть, влияет ли эта мутация в пути mTOR на развитие ГАМКергических клеток," сказал Амеганджин. "Во многих случаях аутизма регуляция этих клеток нарушена. Однако при туберозном склерозе лишь несколько исследований изучали их участие в проявлении сопутствующих неврологических заболеваний."

Используя органотипическую культуру, имитирующую развитие мозга (рост, созревание и стабилизацию) ex vivo, исследовательская группа ввела мутацию гена TSC1 в ГАМКергические клетки мышей в определенные периоды развития их мозга.

Используя биомаркеры, исследователи обнаружили раннюю и очень быструю пролиферацию мутировавших клеток в фазе роста. Синаптические связи, которые формируются слишком быстро, становятся “ дефектными ” по мере их созревания.

"Таким образом, у нас есть доказательства того, что нарушения нервного развития опосредованы гиперактивностью пути mTOR, вызванной отсутствием гена TSC1," сказал Амеганджин.

Применение у людей

Рапамицин – это препарат, механизм действия которого связан с ингибированием белка mTOR.

"Применяя этот белок на доклинических моделях, в данном случае на мышах, мы можем «спасти» синаптические связи и предотвратить нарушения нервного развития," сказал Ди Кристо. "Основываясь на наших результатах, этот терапевтический подход был бы наиболее подходящим для предотвращения преждевременного созревания нейронов."

Однако она предупредила, что "поскольку mTOR играет очень широкую роль в развитии нейронов, важно определить точное время введения, чтобы избежать нежелательных и, возможно, фатальных результатов. Нам необходимо продолжить наши исследования, чтобы подтвердить, что эти наблюдения применимы к людям."

Блог Ислама Уразова