Каждый из нас наследует две копии каждого гена – один от нашей матери и один от нашего отца. Для большинства генов обе копии активные и рабочие. В небольшом количестве генов, однако, одна копия выключена в зависимости от ее родительского происхождения.
Эти гены называют отпечатанными, потому что одна копия была помечена или отпечатана через модификации к ДНК или в яйце или в сперме. Механизмы для печатания не полностью поняты, но они включают модификации к ДНК, которые удалены и затем перезагружены ‘de novo’ во время создания яиц и спермы. Эти модификации называют эпигенетическими модификациями, поскольку сама последовательность ДНК не изменена.
Обычно у нас только есть одна копия заставленного замолчать гена. Если ошибка происходит в процессе печатания, мы могли бы закончить с двумя активными копиями гена или двумя бездействующими или заставленными замолчать копиями.
Это может привести к неправильному развитию, поведенческим расстройствам, раку и различным синдромам болезни, таким как поведенческие и расстройства нейроразвития синдромы Анджелмена и Прадер-Вилли. Отпечатывающие беспорядки были также связаны с диабетом, например.Как сообщается в последнем объеме разработки журналов, команда ученых из Цукубского университета, Института Nagahama Биологической науки и Технологии, Осакского университета и Национального Научно-исследовательского института для Здоровья детей и развития, занялась расследованиями, когда и как отпечатанные гены Igf2/H19 у мыши изменены во время раннего развития, чтобы далее понять механизмы, лежащие в основе процесса печатания. Гены Igf2/H19 у мыши – два из лучших характеризуемых отпечатанных генов, и тот же самый образец печатания был найден в их человеческих эквивалентах, делая их идеальными кандидатами на дальнейшее исследование.
Отпечатанными генами управляют соседние последовательности ДНК, так называемые регионы контроля за печатанием (ICRs), у которых есть родительски-определенные модификации, включая ДНК methylation. Methylation – химическая реакция, которая прилагает маленькие молекулы, названные группами метила к определенным сегментам ДНК. В генах, которые подвергаются геномному печатанию, methylation – один способ, которым родитель гена происхождения отмечен во время формирования яйца и сперматозоидов. ICRs – methylated белками, названными ДНК methyltransferases (DMTs) во время развития спермы и яйца.
Этот methylation искренне сохраняется в отпечатанном гене в течение развития, даже в ранних эмбрионах, где геномы подвергаются обширному перепрограммированию, включая удаление methylation от ДНК. H19 ICR у мыши – ДНК-methylated двумя DMTs, Dnmt3a и Dnmt3L, во время формирования спермы. Этот methylation сохраняется на по-отечески полученной копии генов Igf2/H19 после оплодотворения, отдавая эти ‘отпечатанные’ гены.
Исследовательской группе было интересно обнаруживать, когда и как этот methylation так искренне сохраняется.Используя изящную генетическую стратегию, включающую скрещивание нескольких напряжений трансгенных мышей, команда нашла, что отеческо-определенный methylation H19 ICR начинается вскоре после оплодотворения и что по-матерински поставляемая ДНК methyltransferases Dnmt3a и Dnmt3L требуются для этого процесса. Это – первый пример, демонстрирующий роль для Dnmt3L во время раннего embryogenesis.Даже когда methylation H19 ICR мыши был частично затруднен в сперме, отеческий H19 ICR также показал постоплодотворение methylation.
Поэтому кажется вероятным, что H19 ICR приобрел неизвестную эпигенетическую отметку или признак, кроме ДНК methylation, во время формирования спермы, и после оплодотворения, de novo ДНК methylation оборудование признал эту отметку. Возможные кандидаты на эпигенетические отметки, приобретенные во время формирования спермы, являются модификациями или вариантами в гистонах, белках, вокруг которых обернута ДНК.Команды тогда смогли сузить последовательность в ответственном ICR за это приобретение постоплодотворения methylation к последовательности, расположенной прямо в начале ICR, так называемых 5 ‘-регионов.
Удаление этих 5 ‘-регионов от H19 ICR мыши приводит к частичной потере methylation на отеческой копии гена, неправильном выражении H19 и его соседнего отпечатанного гена, Igf2 и промедления роста. Это – первый пример регулирующей последовательности ДНК, которая в состоянии отрегулировать methylation отеческого H19 ICR, как все другие регулирующие последовательности, чтобы датировать функцию, чтобы поддержать unmethylated государство материнского H19 ICR, поствнедрения.Доктор Танимото приходит к заключению, что ‘эти результаты демонстрируют, что этот сегмент H19 ICR важен для его de novo ДНК постоплодотворения methylation, и что эта деятельность способствует обслуживанию отпечатанного methylation в H19 ICR во время ранних embryogenesis’.
Один из следующих шагов должен найти основную отметку, которая инструктирует отпечатанную ДНК methylation в ранних эмбрионах в генах, ответственных за печатание беспорядков в людях. Это знание может обладать терапевтическими преимуществами в будущем, позволяя нам, например, вызвать перевыражение тихих родительских генных копий в пациентах, чтобы улучшить их признаки.