CDK1 – это "обычный" белок – его присутствие заставляет клетки проходить цикл репликации. А молекулы MHC Class I "обычный" а также – они представляют кусочки белков на поверхности клеток для исследования иммунной системой. Но исследование онкологического центра Университета Колорадо, опубликованное в журнале Cancer Research, показывает, что популяция раковых клеток, отмеченная молекулами MHC Class I и высоким уровнем CDK1, совсем не нормальна. Фактически, эти молекулы MHC Class I-high и CDK1 high могут лежать в основе состояний, включая меланому, рак поджелудочной железы и толстой кишки. Фактически, эти клетки могут быть давно желанными раковыми стволовыми клетками, которые часто сопротивляются таким методам лечения, как химиотерапия, чтобы пересадить эти раковые клетки после окончания лечения.
С самого начала цель этого исследования отличалась от большинства других. Часто исследователи рака выращивают опухоли, а затем спрашивают, какие лекарства или генетические изменения заставляют опухоль расти или уменьшаться. Однако в текущем исследовании вопрос не о том, что заставляет опухоль изменять размер, а о том, какие факторы в этих клетках в первую очередь инициируют рост опухоли. Чтобы ответить на этот вопрос, в исследовании использовались образцы пациентов, мышиные модели и общедоступные генетические данные для поиска генетических / геномных общих черт в клетках, способных инициировать меланому, рак поджелудочной железы и толстой кишки.
Открытия начинаются с молекулы под названием MHC Class I, распространенной молекулы, которая покрывает внешнюю часть человеческих клеток и действует как рука, размахивающая флагом. Когда молекулы MHC Class I волнуются "флаги" (на самом деле кусочки белков), которые не из ткани хозяина, иммунная система распознает клетку как чужеродную и атакует ее. По этой причине большинство раковых клеток подавляют регуляцию MHC как способ уклонения от иммунной системы.
Но текущее исследование показывает, что популяция раковых клеток, способных инициировать образование новых опухолей, не подавляет молекулы MHC класса I. Фактически, во всяком случае, эта особая популяция раковых клеток активирует молекулы MHC класса I.
"Возможно, у этих клеток есть еще один способ уклониться от иммунной системы," говорит Маюми Фудзита, доктор медицинских наук.D., исследователь онкологического центра CU и профессор кафедры дерматологии и иммунологии / микробиологии Медицинской школы CU.
Как ни странно, эта популяция раковых клеток, которая сохраняет молекулы MHC Class I, также сохраняет еще одну особенность здоровых клеток, а именно присутствие белка под названием CDK1. CDK1 является главным регулятором клеточного цикла – с CDK1 клетки проходят цикл репликации; без CDK1 они не. В этом случае, чем больше CDK1, тем больше возможностей клеток меланомы инициировать новые опухоли.
"Наш следующий вопрос был почему," Фудзита говорит. "Почему CDK1 контролирует не только клеточный цикл, но и его стволовость??"
Наконец, ответ включает в себя то, что не "обычный." Sox2 – это фактор транскрипции, который помогает эмбриональным и нервным стволовым клеткам сохранять свою стволовость. Это также известный маркер раковых стволовых клеток, причастный к развитию более 25 форм заболевания. Несмотря на то, что Sox2 идентифицирован как фактор, вызывающий рак, он остается сложной мишенью.
"Очень сложно контролировать фактор транскрипции, такой как Sox2. Мы можем показать, что Sox2 очень важен для онкогенеза, но трудно получить ингибитор Sox2," Фудзита говорит.
Однако текущее исследование показало, что CDK1 напрямую взаимодействует с Sox2, удерживая эти раковые клетки "стемми." И вот важная часть: "Если CDK1 контролирует функцию Sox2 посредством этого взаимодействия, возможно, мы когда-нибудь сможем его подавить, возможно, с помощью какого-либо способа нацеливания на CDK1 или, возможно, каким-то образом помешать взаимодействию CDK1 с Sox2," Фудзита говорит.
Важно отметить, что эта сигнатура MHC Class 1, CDK1 и Sox2 была характерна для меланомы, рака толстой кишки и поджелудочной железы, что означает, что раковые стволовые клетки всех типов рака могут иметь общие черты.
"Нельзя сказать, что все типы опухолей имеют эту сигнатуру, но она распространена. Мы думаем, что, вероятно, этот фенотип очень распространен при меланоме, раке поджелудочной железы и толстой кишки," Фудзита говорит.
Двигаясь вперед, группа Fujita надеется дополнительно определить механизм регуляции Sox2 через CDK1 в надежде найти важные звенья, которые могут быть мишенями для новых лекарств, направленных, в конечном итоге, на остановку действия Sox2.