Меланома кожи, особенно коварный рак, является причиной подавляющего большинства случаев смерти от рака кожи и является одним из наиболее распространенных видов рака у людей младше 30 лет. Лечение меланомы на поздних стадиях показало успех с помощью таргетной терапии – препаратов, которые препятствуют делению и росту раковых клеток, воздействуя на ключевые молекулы, особенно когда несколько препаратов используются в комбинации. Хотя сочетание таргетных методов лечения улучшает результаты лечения пациентов, любые оставшиеся раковые клетки могут привести к лекарственной устойчивости. Недавнее исследование, опубликованное в Cancer Discovery, показало, что изменение графика приема лекарств может улучшить результаты, что приведет к более полному ответу на мышиных моделях болезни.
"Мы стремимся оптимизировать комбинации таргетных терапий и планирование этих терапий, чтобы мы могли уменьшить размер опухоли и минимизировать потенциальную токсичность для пациента," сказал Эндрю Аплин, доктор философии, заместитель директора по фундаментальным исследованиям и руководитель программы биологии раковых клеток и передачи сигналов (CCBS) в назначенном NCI Онкологическом центре Сидни Киммела в Jefferson Health.
Доктор. Аплин и Джессика Тех, доктор философии, его старший научный сотрудник в докторантуре Джефферсона (Университет Филадельфии + Университет Томаса Джефферсона), изучили влияние комбинации двух утвержденных FDA целевых агентов на меланомы человека, трансплантированные мышам. В то время как одно лекарство, ингибитор MEK, обычно используется при меланоме на поздней стадии, другое лекарство, ингибитор CDK4 / 6, палбоциклиб, в настоящее время одобрено FDA для лечения пациентов с раком молочной железы с положительным рецептором эстрогена. В то время как ингибиторы MEK являются частью протоколов лечения меланомы, палбоциклиб проходит клинические испытания для использования в популяциях меланомы.
При периодическом назначении обоих препаратов рост опухоли увеличивался после недельного перерыва в приеме лекарств, и опухоли становились устойчивыми к терапии примерно через восемь недель. Однако, если одно лекарство давалось постоянно, а другое – периодически, опухоли уменьшались и оставались небольшими, независимо от того, какое лекарство принималось постоянно.
Изучая этот результат дальше, исследователи заметили, что при непрерывном ингибировании MEK опухоли постоянно уменьшались, а некоторые уменьшались до неопределяемых уровней. В то время как непрерывное ингибирование CDK4 / 6 показало некоторую токсичность, не наблюдаемую в других режимах. Таким образом, комбинация ингибитора MEK, вводимая непрерывно, с прерывистым ингибитором CDK4 / 6 была наиболее эффективной схемой для мышей.
После первоначального реагирования на оптимизированный график приема лекарств некоторые опухоли показали устойчивость и начали расти снова, несмотря на присутствие лекарств. Тем не менее, исследователи обнаружили несколько механизмов, ведущих к устойчивости опухоли, что дало им представление о том, какие лекарства могут бороться с устойчивым раком.
"Удивительно то, что все механизмы сопротивления в конечном итоге проходят через один сигнальный путь, но то, как они начинаются, часто бывает разным," сказал доктор. Аплин. Когда этот общий путь был заблокирован новым лекарством, ингибитором mTOR, в дополнение к продолжению оптимизированной терапии, резистентность была фактически отключена, и опухоли возобновили сокращение. Хотя еще предстоит показать его эффективность у людей с этим заболеванием, в этой статье представлен проверяемый метод оптимизации доступных в настоящее время лекарств для лечения меланомы. Поскольку эти препараты уже прошли тесты на безопасность FDA, они могут быть доступны пациентам в течение нескольких лет, а не десятилетий.
С этой целью, в сотрудничестве с Цюрихским университетом и онкологическим центром доктора медицины Андерсона, исследователи протестировали образцы опухоли меланомы у людей, проходящих лечение теми же целевыми методами лечения. Общий путь, обнаруженный на моделях мышей, также был обнаружен в опухолях человека, что позволяет предположить, что резистентность действительно может быть заблокирована у пациентов с тем же препаратом, что и у мышей.
Доктор. Аплин благодарит поддержку со стороны Онкологического центра Сидни Киммела, а также внешнюю поддержку со стороны Альянса исследований меланомы в запуске этого амбициозного проекта. "Они поддержали нас в начале этого проекта, и без этого гранта мы бы не справились с этой работой," Аплин говорит.
"Доктор. Основные достижения Аплина в исследованиях являются частью более масштабных усилий Онкологического центра Сидни Киммела по разработке новых стратегий лечения меланомы. Группы исследователей, специализирующиеся на кожной и увеальной меланоме, быстро находят применение в клинических условиях и предлагают новые терапевтические возможности для пациентов в регионе Филадельфия", сказала Карен Кнудсен, директор Онкологического центра Сиднея Киммела.