Когда исследователи набрали мутанта Краса, чтобы поощрить рост рака поджелудочной железы в мышах, и затем закрыть его, группа рецидивирующих опухолей выросла снова независимо от мутанта Краса, уверенного в различном онкогене.«Есть большое усилие, полным ходом пытаясь найти способы предназначаться для Kras или некоторые нисходящие цели, которые это активирует», сказал автор co-лидерства Хаоцян Ин, доктор философии, доцент Молекулярной и Клеточной Онкологии. «Важно понять, как Kras-зависимые опухоли могли бы развиться в ответ на целенаправленную терапию».Команда нашла, что некоторые рецидивирующие опухоли были абсолютно независимы от мутанта Краса и вместо этого полагались на передачу сигналов через другой известный онкоген по имени Yap1.В дополнение к обнаружению механизма сопротивления для Kras-зависимых опухолей команда нашла, что опухоли, зависящие от Yap1, напоминают определенный тип опухоли поджелудочной железы, которая предоставляет бедный прогноз пациентам, у которых есть он.
«Рак поджелудочной железы остается тяжелой болезнью с ограниченными терапевтическими вариантами», сказал ведущий автор Рон Депиньо, Доктор медицины, президент и преподаватель Биологии Рака. «Идентификация и утверждение главных целей в верных образцовых системах представляют критический первый шаг в окончательном предоставлении нашим пациентам со значащими методами лечения».Аденокарцинома протока поджелудочной железы – один из самых смертельных из раковых образований только с 6,7 процентами пациентов, выживающих в течение пяти лет.
Приблизительно 46 420 новых случаев будут диагностированы в 2014, и приблизительно 39 590 человек умрут от болезни, по данным Национального Онкологического института.Мутации, которые активируют Kras, присутствуют в большинстве человеческих случаев рака поджелудочной железы. Эксперименты модели Mouse, включая работу DePinho, Ином и коллегами, продемонстрировали решающие роли для тех мутаций в инициировании опухоли и прогрессии.Включающий и выключающий Kras
Чтобы провести исследование, команда использовала генетически спроектированную модель мыши индуцибельного Kras-зависимого рака поджелудочной железы, заболевшего в лаборатории Депиньо, когда он был в Онкологическом институте Даны-Фарбера в Бостоне. У мышей есть версия Kras, который может быть включен, рассматривая их с доксициклином, антибиотиком, и только заболевать раком поджелудочной железы, когда это происходит. Опухоли развиваются быстро и затем начинают возвращаться после 24 часов прекращения лечения доксициклина.
В течение трех недель после прекращения доксициклина опухоли возвратились полностью у всех 28 мышей. Затем у 20 из мышей было повторение между девять и 47 недель спустя.
У рецидивирующих опухолей были особенности агрессивной болезни, включая распространение к легкому или печени у 15 из мышей.У половины рецидивирующих опухолей было перевыражение индуцибельного трансгена Kras, в то время как другой наполовину не имел никакого признака онкогена или активации его связанных молекулярных путей.Если не Kras, то Yap1
Чтобы определить ведущий молекулярный механизм для non-Kras рецидивирующих опухолей, команда провела анализ, чтобы определить изменения числа копии генов в опухолях.«Единственный усиленный ген был Yap1, который имел смысл, потому что это – известный онкоген», сказал автор co-лидерства Авниш Капур, доктор философии, постдокторант в Геномной Медицине, который провел анализ.
Функциональные исследования, проводимые Ваньтун Яо, доктором философии, также постдокторантом в Геномной Медицине, подтвердили открытие.Yap1-усиленные рецидивирующие опухоли сжались, когда выражение Yap1 было снесено, используя вмешательство РНК. Выражение Yap1 у Kras-зависимых мышей задушило регресс опухоли и поддержало рост опухоли после отказа доксициклина
Отображение пути Yap1Yap1 вовлечен в транскрипцию генов – активация генов белками, которые связывают с ДНК гена в ее регионе покровителя – но самостоятельно не связывает с ДНК. Как коактиватор, это работает через другие транскрипционные факторы.Позволенный масштабом генома беспристрастные и молекулярные исследования, исследователи нашли, что Yap1 формирует комплекс с Tead2, одним из его известных партнеров, и затем работает с E2F, другим транскрипционным фактором.
Вместе, они активируют клеточный цикл и программу повторения ДНК, чтобы поддержать выживание опухоли и рост.«С выключенным Kras Yap1 может воссоздать эту программу транскрипции, включающую клеточный цикл и оборудование для повторения ДНК, которым обычно управляет Kras», сказал Яо.Yap1 и человеческие опухолиНедавняя классификация рака поджелудочной железы на основе профилей транскрипции генов определила подтип, который не зависит от Kras.
У этих так называемых квазимезенхимальных опухолей есть бедный прогноз.Команда подтвердила, что Yap1 высоко выражен в этих опухолевых клеточных линиях и что наезд на Yap1 подавил быстрое увеличение этих клеток.
Yap1, как известно, вовлечен в пролиферацию клеток, клеточное преобразование, известное как эпителиальный-к-мезенхимальному переход, вторжение рака и метастаз, и был сочтен усиленным в печени, устной сквамозной клетке и раке пищевода, а также в medulloblastoma.В то время как рецидив опухоли двигателей Yap1 и прогрессия, Капур сказал, что доказательства показывают, что это недостаточно, чтобы стимулировать начальное формирование рака поджелудочной железы.
Yap1, как Kras, не в настоящее время наводим с препаратом. Исследователи отмечают, что маленькие молекулы, предназначающиеся для Yap1, остановили развитие рака печени в модели мыши и, могло бы в конечном счете оказаться, работали бы при Yap1-зависимом раке.
Клинические испытания этого подхода – годы далеко.Будущие исследования команды включают роль Yap1 понимания в квазимезенхимальном раке поджелудочной железы и исследовании потенциальных сигнальных связей между Kras и Yap1.
Они будут также искать дополнительные механизмы для опухолей, чтобы избежать склонности Kras, такой как активация других путей фактора роста, сказал Ин. «Характеристика этих путей может определить другие потенциальные терапевтические цели этой страшной болезни».