Факторы транскрипции, крошечные белки, которые включают или выключают гены в ядре клеток, считаются недостижимыми молекулярными мишенями для лекарств, пытающихся лечить медицинские состояния. Преодолевая эту проблему, исследователи из Медицинского центра детской больницы Цинциннати обнаружили небольшое молекулярное соединение, которое успешно блокирует фактор транскрипции и его провоспалительную и гиперслизистую активность при астме.
В исследовании, опубликованном в Интернете 18 апреля сайтом Science Signaling, ученые тестируют новое соединение, которое они называют RCM-1. Вещество ингибирует фактор транскрипции FOXM1 и длинную цепь провоспалительных процессов, которые оно вызывает в дыхательных путях при астме. Они показывают, что обработка RMC-1 предотвращает чрезмерное производство слизистых бокаловидных клеток в легких мышей с астмой и в культурах клеток дыхательных путей человека.
Называя свое соединение новым терапевтическим кандидатом для людей с тяжелой астмой и другими хроническими заболеваниями дыхательных путей, исследователи говорят, что благодаря дополнительным исследованиям и разработкам их открытие может привести к будущим клиническим испытаниям астмы, муковисцидоза и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Все это тяжелые легочные заболевания, связанные с усилением воспаления и гиперсекрецией слизистой.
"Традиционными мишенями для лекарств являются рецепторы на поверхности клеток, до которых легко добраться. Факторы транскрипции находятся внутри ядер клеток и труднодоступны," сказал Владимир Калиниченко, доктор медицинских наук, ведущий исследователь исследования и сотрудник отделения биологии легких. "RCM-1 предотвращает попадание FOXM1 в ядро клетки, активируя клеточные механизмы, называемые протеасомами, которые разрушают фактор транскрипции. В наших тестах это было очень эффективно для уменьшения воспаления легких и образования слизистых бокаловидных клеток."
Требуется лучшее лечение
Калиниченко сказал, что исследование продиктовано необходимостью разработать более эффективные методы лечения людей с тяжелой астмой и другими изнурительными заболеваниями легких, такими как ХОБЛ. Текущее клиническое лечение астмы направлено на уменьшение воспаления легких и дыхательных путей, вызванного аллергенами, такими как клещи домашней пыли, плесень и т. Д. Терапевтические агенты, способные напрямую влиять на сети регуляции генов, которые вызывают воспаление и слизистые бокаловидные клетки, потенциально могут быть более эффективными для замедления или остановки прогрессирования заболевания.
Используя текущие исследования его лаборатории по FOXM1, который также играет ключевую роль в развитии рака легких, команда Калиниченко определила соединение RCM-1 во время компьютерного скрининга биологической визуализации 50 000 небольших соединений, хранящихся в Центре исследования генома Университета Цинциннати. Ученые специально искали соединения, которые будут нацелены на FOXM1 и ингибировать его активацию нижестоящих провоспалительных молекул, которые вызывают перепроизводство бокаловидных клеток, образующих слизистые оболочки.
Успешное лабораторное тестирование
Затем исследовательская группа проверила RMC-1 на культивируемых эпителиальных клетках дыхательных путей человека и на мышиных моделях астмы (путем инъекции в брюшную полость животных). Мышей либо сенсибилизировали аллергенами клещей домашней пыли, либо лечили провоспалительной молекулой под названием интерлейкин 13 (ИЛ-13), которая вызывает выработку слизи при заболеваниях дыхательных путей.
Микроскопические изображения показывают, что RMC-1 предотвращает попадание FOXM1 в ядро в культивируемых эпителиальных клетках дыхательных путей человека и в дыхательных путях, сенсибилизированных аллергеном мыши. Он также снизил гиперчувствительность дыхательных путей к аллергену, уменьшил воспаление легких и улучшил функцию легких у мышей, сенсибилизированных к аллергенам клещей домашней пыли. FOXM1 также препятствовал тому, чтобы IL-13 вызывал экспансию бокаловидных клеток у мышей, которым вводили провоспалительную молекулу интраназально.
Перевод науки
По словам Калиниченко, прежде чем идентификация RMC-1 исследовательской группой может привести к клиническим испытаниям, исследователям сначала нужно будет протестировать RCM-1 на более сложных моделях респираторных заболеваний на животных. Это поможет решить вопросы, связанные с дозировкой, токсичностью, оптимальными методами терапевтической доставки и т. Д.
В своей будущей работе исследователи также хотят уточнить химическую структуру RCM-1, чтобы сделать ее более эффективной и улучшить метод терапевтической доставки. Это включает в себя проверку возможности упаковки соединения в наночастицы для внутривенной инъекции. Исследователи подали заявку на патент на RCM-1, работая через Детский центр коммерциализации технологий Цинциннати.