Общей чертой нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона или болезнь Хантингтона являются депозиты соединенных белков в камерах пациента, которые наносят ущерб клеточным функциям. Ученые из Института Макса Планка Биохимии и Университета Людвига-Максимилиана (LMU) в Мюнхене сообщают, что, даже в нормальных клетках, отклоняющиеся склонные к скоплению белки все время производятся из-за частичной неудачи дыхательной системы. Если они не удалены деградацией, совокупности накапливаются предпочтительно в митохондриях, клеточных электростанциях, в конечном счете блокируя выработку энергии. Чтобы избавиться от этих токсичных совокупностей, клетки разработали тщательно продуманную систему контроля качества белка, которую исследователи теперь описывают в журнале Cell.
Белки Misfolded, сделанные из дефектных проектов, часто липкие и глыба вместе. Накопление таких дефектных белков, как известно, способствует развитию нескольких болезней. Поэтому у клеток есть внутренние механизмы контроля качества, которые обнаруживают и быстро разрушают дефектные белки. Белки произведены рибосомами, и misfolding может произойти, если они останавливаются, расшифровывая поврежденный шаблон.
Если необходимое оборудование для контроля качества, связанное с рибосомой (RQC) не функционирует правильно, дефектные белки накапливают и формируют токсичные совокупности в цитоплазме клеток. Предыдущее исследование сообщило, что этот механизм скопления установлен так называемыми хвостами CAT – последовательности аланинового треонина C-терминала, которые добавлены к дефектным белкам. Sofar, исследования сосредоточились о том, как RQC признает и очищает заблокированные рибосомы в цитозоли. collaboratinggroups в MPIB и LMU теперь исследовали разрешение заблокированных рибосомой белков, предназначенных для митохондрий.
Митохондрии – электростанции клетки, преобразовывая энергию из питательных веществ в ATP. ATP – универсальный «энергоноситель» и важна для всех процессов в живых клетках. У повреждения митохондрий таким образом есть фатальные последствия для клеток. Их дисфункция не только играет роль в развитии нарушений обмена веществ, таких как диабет, но также и при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона или болезнь Хантингтона. «Поэтому митохондрии также упоминаются как пятка ‘Ахиллеса” клетки», говорит Уолтер Неуперт от Отдела Цитобиологии в Биомедицинском Центре LMU.
Неуперт и его команда изучали митохондрии в течение долгого времени. Они обнаружили, что даже нормальные, неподчеркнутые клетки все время производят дефектные белки под респираторными заболеваниями.
По-видимому, реакция стороны в дыхательной системе в митохондриях заставляет их постоянно выпускать реактивные кислородные разновидности, которые могут повредить ДНК, РНК и белки. Чтобы определить, как совокупности могут возникнуть в митохондриях и нанести ущерб клеткам, они сотрудничали с командой во главе с Хартлем F.-Ulrich в Институте Макса Планка Биохимии. Хартль исследовал совокупности белка, клеточную причину нейродегенеративных заболеваний, много лет.Дефектные белки в митохондриях«Белки с хвостом CAT имеют особенно токсичный эффект на митохондриальную функцию.
Как только белки с хвостом CAT импортированы в митохондрии, они формируют совокупности, которые могут действовать как семя, и в конечном счете связывать белки, без дефектов, у которых есть жизненно важные роли для клетки,» объясняет Тошиэки Изава, первый автор исследования, вместе с парком Sae-Hun. Среди последнего митохондриальные компаньонки и протеазы, которые – когда-то собранный в группу – больше не могут эффективно выполнять их нормальную функцию восстановления поврежденных белков и устранения дефектных белков. Порочный круг начинается, andeventually такие совокупности могут повредить молекулярные электростанции и закрыть производство ATP.
mitoRQC путь«Устранение оборудованием деградации в цитоплазме митохондриальных белков, которые были отмечены как дефектные приложением Рогоза, хитро. Синтез этих белков в цитозоли плотно соединен импорт totheir в митохондрии. Поэтому клетки разработали другую стратегию, чтобы избавиться от дефектных митохондриальных белков и поддержать клеточный гомеостаз», говорит Парк. «Мы определили цитозольный белок Vms1, поскольку ключевой компонент нового пути назвал mitoRQC, который защищает митохондрии от токсичных эффектов таких отклоняющихся белков», объясняют авторы исследования. Vms1 подавляет эти токсичные эффекты, уменьшая конец CAT остановленных рибосомой полипептидов, таким образом предотвращая скопление и направляя отклоняющиеся полипептиды к внутримитохондриальным системам контроля качества. «Наши результаты предлагают путь, которым митохондриальная токсичность может способствовать нейродегенеративным заболеваниям.
Эти результаты обеспечивают важное новое понимание механизмов клеточного контроля качества белка, а также развитие болезни» Хартль заканчивается.