В совместном исследовании под руководством Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) исследователи объединили две общедоступные базы данных «omics», чтобы создать новый каталог «факторов, вызывающих рак». Драйверы рака – это гены, которые при изменении ответственны за прогрессирование рака. Исследователи использовали базы данных мутаций рака и структуры белков для выявления мутаций в опухолях пациентов, которые изменяют границы нормального взаимодействия белок-белок (PPI). Исследование, опубликованное сегодня в PLoS Computational Biology, выявило более 100 новых генов-драйверов рака и помогает объяснить, как опухоли, вызванные одним и тем же геном, могут приводить к разным результатам для пациентов.
"Это первый раз, когда трехмерные характеристики белка, такие как ИПП, были использованы для идентификации генов-драйверов в больших наборах данных о раке," сказал ведущий автор Эдуард Порта-Пардо, Ph.D., постдокторант в SBP. "Мы обнаружили 71 интерфейс в белках, ранее не распознававшихся как движущие силы рака, представляющих потенциальные новые прогностические маркеры рака и / или мишени для лекарств. Наш анализ также выявил несколько интерфейсов драйверов в известных генах рака, таких как TP53, HRAS, PI3KCA и EGFR, что доказывает, что наш метод может найти соответствующие гены драйверов рака и что изменения в интерфейсах белков являются распространенным патогенетическим механизмом рака."
Рак вызывается накоплением мутаций в ДНК. До сих пор ученые были сосредоточены на обнаружении изменений в отдельных генах и клеточных путях, которые могут привести к раку. Но недавнее стремление Национальных институтов здравоохранения (NIH) поощрять обмен данными привело к эре беспрецедентной способности систематически анализировать крупномасштабные геномные, клинические и молекулярные данные, чтобы лучше объяснять и прогнозировать результаты лечения пациентов, а также находить новые мишени для лекарств для предотвращения, лечения и потенциально излечения рака.
"Для этого исследования мы использовали расширенную версию e-Driver, нашего собственного вычислительного метода определения участков белка, вызывающих рак. Мы интегрировали данные об опухолях почти 6000 пациентов в Атлас генома рака (TCGA) с более чем 18000 трехмерных белковых структур из банка данных о белках (PDB)," сказал Адам Годзик, доктор философии.D, директор программы биоинформатики и структурной биологии в SBP. "Алгоритм анализирует, обогащены ли структурные изменения интерфейсов PPI мутациями рака, и, следовательно, может идентифицировать гены-кандидаты-драйверы."
"Гены – это не монолитные черные ящики. У них есть разные области, которые кодируют разные белковые домены, которые обычно отвечают за разные функции. Вполне возможно, что данный белок действует как драйвер рака только тогда, когда конкретная область белка мутирована," Годзик объяснил. "Наш метод помогает идентифицировать новые гены, вызывающие рак, и предлагать молекулярные гипотезы, чтобы объяснить, как опухоли, по-видимому, управляемые одним и тем же геном, имеют разное поведение, включая исходы для пациентов."
"Интересно, что мы определили некоторые потенциальные драйверы рака, которые задействованы в иммунной системе. С растущим пониманием важности иммунной системы в прогрессировании рака гены иммунитета, которые мы идентифицировали в этом исследовании, дают новое представление о том, какие взаимодействия могут быть наиболее подвержены влиянию," Годзик добавил.