По мере роста опухоли их центры вытесняются кислородом. И поэтому опухоли должны переключать определенные генетические переключатели, чтобы выжить в этой гипоксической среде. Серия исследований, финансируемых только для фундаментальных наук и опубликованных сегодня в журнале Cell, сообщает об удачном открытии лекарственной мишени, необходимой для выживания опухолей в этой среде с низким содержанием кислорода.
"Это наглядный пример того, как начать с основного вопроса биологии, который теперь оказывается актуальным для пациентов," говорит Хоакин Эспиноза, доктор философии, исследователь онкологического центра Университета Колорадо, доцент кафедры молекулярной, клеточной биологии и биологии развития в CU Boulder и старший автор статьи.
Эспиноза вместе с докторантом Мэтью Гэлбрейтом, доктором философии, выиграли грант Национального научного фонда на изучение того, как экспрессия генов контролируется белковым комплексом под названием Медиатор.
"Это древний белковый комплекс, сохранившийся у всех эукариот, от дрожжей до человека," Эспиноза говорит. "Но механизм действия Mediator не совсем понятен."
Цель гранта началась и закончилась повышенным пониманием. В частности, Эспиноза, Гэлбрейт и его коллеги сосредоточили внимание на ферменте в Mediator, известном как CDK8: какова функция этого фермента? Они истощили CDK8 в раковых клетках, а затем вырастили клетки со стрессорами и без них, такими как низкий уровень глюкозы, повреждение ДНК и, конечно же, низкий уровень кислорода. Без CDK8 клетки в условиях гипоксии не смогли активировать программу экспрессии генов, которая могла бы помочь им выжить в условиях гипоксии.
"Низкий, и вот, оказывается, что CDK8 играет главную роль в контроле экспрессии генов в условиях низкого содержания кислорода. Несколько сотен генов позволяют клетке адаптироваться к этим условиям, но не без CDK8," Эспиноза говорит.
Само по себе это довольно важное открытие в фундаментальной биологии. Но именно связь Эспинозы с сообществом исследователей рака позволила сделать следующий шаг:
"Видите ли, мы знаем, что фактор транскрипции HIF1A является главным регулятором реакции клетки на гипоксию. Это активирует гены выживания, когда понижается уровень кислорода," Эспиноза говорит. "HIF1A был известен как основной фактор развития опухоли, но как фактор транскрипции его, как известно, трудно поддается лечению."
Группа задалась вопросом, могут ли CDK8 и HIF1A работать вместе, чтобы регулировать генетический ответ на условия гипоксии. Теперь вы видите, к чему это идет: оказывается, что HIF1A обязательно работает через CDK8, чтобы помочь опухолям реагировать на гипоксическую среду. И хотя фактор транскрипции HIF1A трудно подобрать лекарствами, класс препаратов, известный как ингибиторы киназ, разработан специально для воздействия на ферменты, аналогичные по функциям CDK8.
"С самого начала это был очень механистический вопрос: как клетки используют комплексы Mediator для включения и выключения генов?? Теперь мы находим, что эта же система важна при гипоксии опухолей. Мы вошли под углом CDK8, приземлились прямо на известный онкоген HIF1A и вернулись к CDK8, теперь с очень реальным клиническим потенциалом," Эспиноза говорит.