Введение препарата иматиниб в 2001 году произвело революцию в лечении рака, называемого хроническим миелолейкозом. Более чем у 80% людей с ХМЛ, получавших препарат, болезнь перешла в полную ремиссию.
Однако у большинства людей с хроническим миелолейкозом раковые стволовые клетки остаются в организме в течение многих лет после того, как их рак перешел в ремиссию. Если лечение иматинибом или другим подобным препаратом прекращено, а в некоторых случаях даже при продолжении лечения, стволовые клетки лейкемии могут вызвать рецидив рака.
Теперь, в экспериментах на мышах, а также на изолированных раковых клетках человека, исследователи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе обнаружили способ уничтожения стволовых клеток ХМЛ. Их подход использует антитела для блокирования белка, на котором стволовые клетки полагаются для роста. Прогресс, описанный в исследовании, опубликованном в Журнале клинических исследований, в конечном итоге может помочь в лечении не только хронического миелолейкоза, но и других видов рака.
Иматиниб, обычно продаваемый под торговой маркой Gleevec, является ингибитором тирозинкиназы; он работает, нацеливаясь на генетическую аномалию, вызывающую хронический миелолейкоз.
"Наши результаты показывают, что возможно искоренить стволовые клетки ХМЛ, комбинируя эту новую таргетную терапию с ингибитором тирозинкиназы," сказал доктор. Джон Чут, старший автор исследования и член Центра регенеративной медицины и исследования стволовых клеток Эли и Эдит Брод при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. "Это может привести к тому, что в будущем люди с ХМЛ не будут нуждаться в приеме ингибитора тирозинкиназы до конца своей жизни."
Хронический миелолейкоз заставляет костный мозг вырабатывать слишком много белых кровяных телец. Более 95 процентов всех случаев вызваны одним и тем же генетическим изменением – смесью двух генов, которые обычно расположены на разных хромосомах. Иматиниб нацелен на "ген слияния."
Однако в большинстве случаев иматиниб не является постоянным лекарством.
"У большинства людей стволовые клетки ХМЛ все еще существуют," сказал Чут, который также является профессором медицины и радиационной онкологии в Медицинской школе Дэвида Геффена в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе и членом Комплексного онкологического центра UCLA Jonsson.
Несколько исследований показали, что даже после нескольких лет приема иматиниба, когда люди прекращают лечение, у их рака есть значительная вероятность рецидива.
За последнее десятилетие Чут и его коллеги показали, что молекула под названием плейотропин, вырабатываемая костным мозгом, поддерживает нормальный рост стволовых клеток крови и восстановление после стресса. Они задавались вопросом, может ли плейотропин также играть роль в выживании стволовых клеток хронического миелогенного лейкоза.
Чтобы выяснить это, команда исследовала мышей, у которых был ген слияния, вызывающий ХМЛ. Обычно у этих мышей быстро развиваются симптомы хронического миелолейкоза, и они живут в среднем всего от трех до четырех месяцев. Но мыши с геном, вызывающим ХМЛ, у которых отсутствовал ген плейотрофина, имели нормальный уровень лейкоцитов и выживали почти вдвое дольше.
Затем ученые трансплантировали стволовые клетки крови из группы мышей с геном, вызывающим ХМЛ, ранее здоровым мышам, и новые мыши заразились хроническим миелогенным лейкозом. Когда исследователи провели тот же эксперимент с использованием стволовых клеток крови мышей, у которых отсутствовал плейотропин, у реципиентов трансплантата было мало доказательств лейкемии, а их уровни гена, вызывающего рак, были менее 1 процента от уровней, обнаруженных в контрольной группе мышей.
Когда команда Чута выделила стволовые клетки ХМЛ от людей с раком, они обнаружили, что в этих клетках уровень плейотропина в 100 раз выше, чем в здоровых стволовых клетках крови. Дальнейшие эксперименты показали, что клетки ХМЛ производили собственный плейотрофин в дополнение к реакции на плейотропин, который обычно находится в организме.
"Это пример раковых стволовых клеток, которые продолжают свой собственный рост болезни, захватывая белок, который обычно поддерживает рост здоровых стволовых клеток крови," Chute сказал.
Когда исследователи использовали антитело против плейотропина для блокирования плейотропина в изолированных раковых клетках человека, стволовые клетки ХМЛ начали умирать. Дальнейшие эксперименты показали, что в стволовых клетках ХМЛ плейотрофин запускает известный механизм, который поддерживает жизнь клеток. Когда плейотропин блокируется антителами, он не может активировать этот механизм, и стволовые клетки ХМЛ умирают.
"Нормальные клетки могут размножаться и выживать без плейотропина," Chute сказал. "Но стволовые клетки ХМЛ человека относительно зависимы от плейотропина и плохо выживают без него."
Чтобы оценить его терапевтический потенциал, группа Чута проверила эффект комбинирования иматиниба и антитела против плейотропина. Вместе эти препараты практически уничтожили клетки ХМЛ человека, которые были трансплантированы мышам.
Антитело против плейотрофина использовалось только в доклинических исследованиях и не было протестировано на людях и не одобрено FDA как безопасное и эффективное для использования на людях.
Чут сказал, что в настоящее время исследователи работают над изменением антитела против плейотропина, чтобы сделать его более похожим на антитела, вырабатываемые людьми, что снизит вероятность их отторжения иммунной системой человека.