Мышечная дистрофия вызвана крупнейшим человеческим геном, сложным химическим левиафаном, который несколько десятилетий сбивал ученых с толку. Исследование, проведенное в Университете Миссури и описанное в этом месяце в Трудах Национальной академии наук, выявило важные участки гена, которые могут дать надежду маленьким пациентам и их семьям.
Ученые Университета Донгшенг Дуань, доктор философии, и И Лай, доктор философии, определили последовательность в гене дистрофина, который необходим для работы мышечных тканей, – это революционное открытие, которое может привести к лечению смертельного наследственного заболевания. Исследователи MU "нашел пресловутую иголку в стоге сена," по словам Скотта Харпера, доктора философии, эксперта по мышечной дистрофии из Университета штата Огайо, который не участвовал в исследовании.
Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД), поражающая преимущественно мужчин, является наиболее распространенным типом мышечной дистрофии. Детей с МДД ждет будущее с быстрым ослаблением мышц, что обычно приводит к смерти от дыхательной или сердечной недостаточности до их 30-летия.
У пациентов с МДД есть мутация гена, которая нарушает выработку дистрофина, белка, необходимого для выживания и функционирования мышечных клеток. Отсутствие дистрофина запускает цепную реакцию, которая в конечном итоге приводит к дегенерации и гибели мышечных клеток. Хотя дистрофин жизненно важен для развития мышц, белок также нуждается в нескольких "помощники" для поддержания мышечной ткани. Один из них "помощник" молекулярные соединения – это nNOS, который производит оксид азота, который может поддерживать здоровье мышечных клеток во время упражнений.
"Дистрофин не только помогает наращивать мышечные клетки, но и является ключевым фактором для привлечения nNOS к мембране мышечных клеток, что важно во время упражнений," Лай сказал. "До этого открытия мы не знали, как дистрофин заставляет nNOS связываться с клеточной мембраной. Мы обнаружили, что у дистрофина есть особый «коготь», который используется для захвата nNOS и его доставки к мембране мышечных клеток. Теперь, когда у нас есть этот ключ, мы надеемся начать процесс разработки терапии для пациентов."
Дуан и Лай, ученые из отдела молекулярной микробиологии и иммунологии Массачусетского университета, обнаружили, что для связывания nNOS с мембраной мышечных клеток должны присутствовать два определенных участка гена дистрофина. Участки гена, известные как "повторители 16 & 17," содержать "коготь" который может захватить nNOS и доставить его к мембране мышечных клеток, чтобы предотвратить ишемическое повреждение от мышечной активности. Без этого "коготь," nNOS не связывается с клеточной мембраной, и мышечные клетки повреждаются, что приводит к дальнейшим проблемам, связанным с мышечной дистрофией.
Другой ключ к разгадке – дистрофин. Если белок отсутствует в организме, нет "коготь" существует, и nNOS никогда не достигнет мембраны мышечной клетки. В течение многих лет ученые пытались найти способы заставить организм вырабатывать дистрофин и, таким образом, доставить nNOS в мембрану мышечных клеток. Дуань и Лай сказали, что ответ может лежать в другом месте.
"У всех, включая людей с мышечной дистрофией, есть другой белок, известный как «утрофин», " сказал Дуан, заслуженный профессор медицинских исследований Университета Маргарет Проктор Маллиган. "Утрофин почти идентичен дистрофину, за исключением того, что в нем отсутствуют повторители 16 & 17, поэтому он не может привлекать nNOS к мембране мышечных клеток. В нашем исследовании мы смогли модифицировать утрофин так, чтобы он имел повторители и, таким образом, способность захватывать nNOS и доставлять его к мембране мышечной клетки для защиты мышц. Наше исследование было завершено на мышах, но если мы сможем сделать то же самое на более крупных животных, мы сможем в конечном итоге получить терапию для людей с этой разрушительной болезнью."
Харпер описал исследование MU как "как изысканный пример базового исследования с потенциально важными трансляционными последствиями для терапии мышечной дистрофии Дюшенна. … Данные лаборатории Дуан, представленные в этой статье и предыдущих исследованиях, демонстрируют, что структурные элементы, необходимые для правильной локализации nNOS, должны быть включены в любую терапию МДД, целью которой является восстановление дистрофина."
Более 10 лет Дуань был лидером в исследованиях мышечной дистрофии, генной терапии и биологии в MU. В дополнение к его недавно опубликованному исследованию в PNAS, лаборатория Дуана продолжает изучать основные научные механизмы мышечной дистрофии, а также стратегии лечения болезни. Например, его лаборатория изучает эффективность генной терапии для лечения сердечной недостаточности, связанной с мышечной дистрофией Дюшенна.
Используя вирусы в качестве средства для проведения генной терапии, Дуан также тестирует, как синтетические микрогены могут улучшить мышечную функцию на моделях дистрофических собак и мышей. В 2011 году он и Лай получили патент на синтетический микроген, разработанный в его лаборатории, который, как было доказано, улучшает мышечную функцию у собак. Эти результаты также были опубликованы в этом месяце в журнале Molecular Therapy.