Во всех живых клетках химические сигналы используются для внутриклеточной коммуникации. Инозит, 1,4,5-trisphosphate (IP3), является одним таким сигналом, который обязывает с рецептором IP3 (IP3R) выпускать ионы кальция (Ca2 +) от внутриклеточного Ca2 + магазины, такие как endoplasmic сеточка. IP3R-вложенный Ca2 + магазины распределены в различных микрообластях в клетках и имеют основные роли в процессах, столь же разнообразных как нервная коммуникация, дифференцирование, пластичность и метаболизм.
Из этих трех определенных генов мозговой доминирующий тип 1 IP3R (IP3R1) генетически причинный для spinocerebellar атаксии 15/16/29 и синдром Гиллеспи и регулирует клеточные процессы вывоза отходов, вовлеченные в этиологию нейродегенеративных заболеваний включая болезнь Альцгеймера. Хотя важные роли IP3R в нормальном и условиях болезни известны, понимая, как сигналы IP3 вызывают открытие Ca2 +, канал был неуловим.Новая кристаллическая структура IP3R1 показывает богатый космос деталей на уровне атомов о его функции.
IP3R1 – микромашина 20 нм в диаметре, который содержит два функциональных фундамента, связывающий участок IP3 и Ca2 + пора канала. Расстояние от IP3-связывающего-участка до поры канала составляет 7 нм, самое длинное среди подобных ионных каналов и фундаментальный вопрос того, как IP3-закрепление физически открывается, канал с большого расстояния был оставшимся без ответа в десятилетия, так как ген был клонирован. Кристаллография рентгена большой цитозольной области мыши IP3R1 в отсутствие и присутствие IP3, в Весну RIKEN 8 фабрик луча иона, точно определила механизм дальнего действия, включающий IP3-зависимое глобальное движение части рецептора, названного искривлением α – винтовая область, которая служит мостом между цитозольными областями и областями канала. Мутагенез этого моста показал существенную роль структуры листовки в α – винтовая область, которую реле сигналы IP3 к каналу, и могут помочь объяснить, как сцепление дальнего действия от закрепления IP3 до Ca2 + канал происходит.
Результаты показывают сходства и различия с недавно опубликованным отчетом на IP3R, используя совершенно другой метод, названный криоэлектронной микроскопией. В связанном исследовании группа во главе с Ириной Серышевой из Университета научного центра здоровья штата Техас в Хьюстоне предложила, чтобы активация канала IP3 могла произойти прямым закреплением C-конечной-остановки и IP3-обязательной области и сцепления от IP3-обязательной области до соседних подъединиц. Текущие данные не соглашаются с этими заключениями, вместо этого предполагая, что IP3-связывающий-участок в регион листовки лежит в основе динамических структурных изменений IP3.
Сравнение этих двух структур показывает соглашение по неподвижной части искривления винтовая область и переменное расположение других винтовых областей. Авторы выдвигают гипотезу, что неподвижный раздел действовал бы как твердое тело, проводящее крутящий момент от IP3-связывающих-участков до области канала, тогда как гибкие регионы будут способствовать динамическим свойствам функции IP3R.Решение давней тайны коммуникации дальнего действия, которая позволяет IP3 открывать канал, поможет будущему рациональному дизайну препарата, предназначающемуся для рецептора, который мог позволить более широкий диапазон терапевтических проспектов. Результаты могут также разъяснить роли IP3R в клеточном старении и подавлении опухоли, связанном с отборной уязвимостью раковых клеток.
Удивительно, исследование также разъясняет роль IP3Rs в функции патогенных одноклеточных организмов как Trypanosoma cruzi, паразит болезни Чагаса и brucei, который вызывает африканский трипаносомоз или сонную болезнь. Команда определила последовательность аминокислот в листовке, которая сохранена у паразитов, предложив структурное понимание, которое может помочь в изобретении лекарства для этих разрушительных условий.