Рак легких – основная причина смерти от рака. В современных методах лечения используется иммунотерапия, часто в сочетании с химиотерапией, но польза для пациентов остается незначительной. В доклиническом исследовании исследователи EPFL изучили метод, который, как было показано, усиливает иммунотерапию других видов рака. Исследование опубликовано в Science Translational Medicine.
"Тип иммунотерапии, одобренный для лечения рака легких, называемый блокадой иммунных контрольных точек (ICB), относится к классу лекарств, которые могут побуждать иммунные клетки CD8 T атаковать опухоль," говорит Амайя Мартинес-Усаторре, ведущий автор исследования и постдок в лаборатории профессора Микеле Де Пальма. "К сожалению, только пятая часть пациентов с раком легких получает пользу от ICB, и длительный ответ бывает редко."
Ученые пытаются повысить эффективность ICB при раке легких, часто комбинируя ICB с другими препаратами для непосредственного усиления эффекта CD8 T-клеток. Но если в опухоли недостаточно Т-лимфоцитов CD8 – часто бывает при раке легких – это неэффективно.
Команда изучила модели рака легких с опухолями, генетически модифицированными, чтобы выявить мутации при раке легких у человека. "Эти опухоли развиваются как рак легких у человека, и их также трудно лечить доступными противораковыми препаратами," объясняет Мартинес-Усаторре.
Лаборатория Де Пальма ранее показала, что можно увеличить количество Т-лимфоцитов CD8 в опухолях молочной железы с помощью антиангиогенных препаратов, которые делают кровеносные сосуды опухоли более открытыми для Т-лимфоцитов CD8. (Ангиогенез – это процесс, при котором кровеносные сосуды образуются и растут в опухолях.) Когда антиангиогенное лекарство было объединено с ICB, в опухоли было привлечено больше Т-лимфоцитов CD8. Усиленная ICB, эта усиленная армия CD8 Т-клеток лучше способна бороться с опухолью.
Этот новый подход также был протестирован на пациентах и позволил улучшить лечение некоторых других типов рака, таких как рак печени, для которого он недавно стал одобренным методом лечения.
Неожиданно исследователи обнаружили, что эта комбинация лекарств не работает на моделях рака легких. "Фактически, мы обнаружили, что некоторые опухоли легких даже стали расти быстрее, когда мы объединили антиангиогенный препарат с ICB," объясняет Мартинес-Усаторре. "Это был очевидный парадокс … и неудача."
Дальнейшие исследования выявили вероятного виновника: наряду с Т-лимфоцитами CD8 антиангиогенное лекарство способствовало привлечению другого типа Т-клеток, называемых регуляторными Т-клетками или Tregs. В здоровых органах эти два типа Т-клеток работают согласованно: Т-лимфоциты CD8 помогают очищать инфицированные клетки, а Т-клетки защищают ткани от повреждений, которые могут возникнуть в долгосрочной перспективе.
"Это была плохая новость, потому что Treg, как известно, обладают иммунодепрессивным действием, что означает, что они могут препятствовать иммунному ответу Т-лимфоцитов CD8 против рака," говорит Эдже Кадиоглу, доктор философии.D. студент лаборатории Де Пальма и соавтор исследования. "ICB не смог отличить «хорошие» Т-лимфоциты CD8 от «плохих» Treg. Это давало обоим. Больше Treg означает больший иммуносупрессивный эффект, способствуя росту опухоли."
Чтобы противостоять этому, исследователи затем приступили к выявлению уязвимостей в Tregs. Они обнаружили, что их выживание в опухолях зависит от другого типа иммунных клеток, называемых макрофагами. Макрофаги представляют собой проблему, потому что они не только помогают Treg процветать, но и во многих отношениях поддерживают рост рака.
"Когда мы проанализировали наборы данных о раке легких у человека, мы обнаружили, что чем больше макрофагов, тем больше Treg было в опухолях легких," говорит Мартинес-Усаторре. "Это подтвердило, что мы, вероятно, что-то поняли, что то, что мы видели на экспериментальных моделях опухолей, имеет отношение к человеческому заболеванию. Макрофаги и Tregs устанавливают опасную связь при раке легких. Чтобы повысить эффективность ICB, нам нужно разорвать эту связь."
Команда обнаружила, что в опухолях легких присутствуют два разных типа макрофагов, которые способствуют поддержанию Treg. Чтобы идентифицировать молекулы для фармакологического нацеливания, они "профилированный" их.
Один тип ассоциированных с опухолью макрофагов экспрессировал белок CSF1R и нуждался в нем для выживания, поэтому они смогли удалить его из опухолей, используя антитело для блокирования CSF1R. Но это не сработало со вторым типом, потому что он не выражал CSF1R и не зависел от него. Однако они обнаружили, что он чувствителен к химиотерапии, называемой цисплатином, которую обычно назначают пациентам с раком легких.
Эта двухфронтальная атака, сочетающая цисплатин и антитело CSF1R, уничтожила оба типа макрофагов и оставила очень мало макрофагов в опухолях. В свою очередь, Tregs также были удалены, потому что теперь им не хватало жизненно важной поддержки макрофагов.
Когда макрофаги и Treg были удалены, только "хороший" CD8 Т-клетки оставались в опухолях. С увеличением количества CD8 T-клеток, не препятствующих Treg, действие ICB было развернуто против опухолей, обеспечивая замечательные преимущества.
"Нам действительно удалось вызвать регресс около 70% опухолей," говорит Мартинес-Усаторре. "Для сравнения, только 15–20% опухолей рака легких у человека в настоящее время реагируют на ICB. Было бы драматично, если бы эту стратегию можно было перенести на пациентов."
"Эта комбинация многообещающая и может быть протестирована на пациентах с раком легких," говорит профессор Микеле де Пальма. "Это настоящее достижение для этого исследования. В настоящее время мы обсуждаем его возможность для клинических испытаний. А поскольку препараты, которые мы использовали в этом эксперименте, – цисплатин и антитело против CSF1R – являются одобренными препаратами для лечения определенных заболеваний человека, это может ускорить клинические испытания стратегии."