Исследователи из Исследовательской сети Атласа генома рака (TCGA) обнаружили связь между тем, как опухолевые клетки используют энергию метаболических процессов, и агрессивностью наиболее распространенной формы рака почки, светлоклеточной почечно-клеточной карциномы (ccRCC). Их результаты демонстрируют, что нормальный метаболизм в опухолевых клетках ccRCC изменяется и включает переход от использования одного метаболического пути к другому. Это изменение, называемое метаболическим сдвигом, в некоторых случаях коррелирует со стадией и тяжестью опухоли.
Ученые также обнаружили мутации в пути, который может вызвать повышенную агрессивность этого рака. Взятые вместе, результаты могут предложить новое понимание основных механизмов заболевания и потенциальных методов лечения, а также понимание того, как некоторые раковые клетки могут перейти от использования нормальных метаболических путей к альтернативным путям, тем самым обеспечивая преимущество роста опухолевых клеток. В целом, изменения метаболических ферментов, которые способствуют росту опухоли, связаны с худшими исходами для пациентов с этим заболеванием. Это последнее исследование TCGA подтверждает предыдущие доказательства метаболического сдвига при другом подтипе рака почки.
Ученые использовали данные, полученные от TCGA, совместных усилий, финансируемых Национальным институтом рака (NCI) и Национальным институтом исследования генома человека (NHGRI), которые входят в состав Национальных институтов здравоохранения. Результаты этого исследования были опубликованы в Интернете 23 июня 2013 г. в журнале Nature.
"Благодаря всеобъемлющей характеристике опухолей почек TCGA и их корреляции с данными о выживаемости пациентов, исследователи теперь могут начать применять эти знания для проверки прогностических биомаркеров и определения новых терапевтических стратегий для этого заболевания," сказал директор NIH, Фрэнсис С. Коллинз, М.D., Ph.D.
В ходе исследования ученые изучили около 450 опухолей ccRCC и сравнили каждую с нормальным образцом от того же пациента. Когда они посмотрели на количество определенных белков, экспрессируемых в раковых клетках, они обнаружили, что низкие уровни одного белка, необходимого для клеточного метаболизма (AMPK), и высокие уровни другого (ацетил-КоА-карбоксилазы) были связаны с худшими исходами для пациентов.
"Более ранние результаты характеристики других типов рака дали нам важные подсказки относительно того, как разработать более эффективные методы лечения этих видов рака," сказал директор NCI Гарольд Вармус, М.D. "Новые результаты анализа светлоклеточной почечно-клеточной карциномы методом TCGA дают объяснение того, как мутации в определенных генах могут изменять химию хромосом, вызывая изменения в уровнях ферментов, которые влияют на клеточный метаболизм способами, коррелирующими с клиническими исходами. Эти результаты будут стимулировать некоторые новые идеи о методах лечения других смертельных видов рака."
Помимо связи между метаболическим сдвигом и агрессивностью опухоли, ученые TCGA Research Network обнаружили, что в некоторых случаях метаболический сдвиг может быть вызван изменениями в клеточном пути PI3K, который помогает регулировать клеточный метаболизм. Исследователи наблюдали ряд изменений генов пути P13K и его регуляторов в опухолевых клетках, включая мутации ДНК в областях, кодирующих белок, а также другие изменения, влияющие на экспрессию генов. Они обнаружили такие изменения в пути PI3K или его партнерских путях, AKT и mTOR, в 29 процентах образцов опухолей. AKT и mTOR также необходимы для регулирования клеточного метаболизма.
Эффекты этих изменений показывают важность путей PI3K / AKT / mTOR. Например, исследователи обнаружили уменьшение факторов, активирующих гены-супрессоры опухолей – гены, которые производят белки, направленные на блокирование развития опухоли. В то же время факторы, которые включали гены, ингибирующие путь PI3K, были заблокированы. Оба эти изменения способствуют активности путей PI3K / AKT / mTOR. Результаты предполагают потенциал этих путей в качестве терапевтических мишеней для ингибиторов.
"Эти результаты показывают, как можно собрать большие многомерные наборы данных, полученные в результате тщательного анализа сотен опухолей, чтобы раскрыть новые идеи в биологии рака," сказал директор NHGRI Эрик Грин, M.D., Ph.D. "Создав эти типы наборов данных, TCGA расширила наше фундаментальное понимание этого типа рака."
W. Марстон Линехан, M.D., руководитель отделения урологической онкологии NCI и один из руководителей исследования видит несколько выводов из результатов. "Обнаружение метаболического сдвига в агрессивных опухолях может стать основой для разработки ряда новых подходов к терапии пациентов с распространенным раком почки," сказал Линехан.
Новые методы лечения особенно важны, поскольку распространенный рак почки часто бывает устойчивым к химиотерапии. Данные TCGA дают представление о различных глобальных процессах, происходящих при раке почки, и могут показать, как пересекаются различные пути опухоли.
"Молекулярный анализ этого заболевания влияет на понимание всех видов рака, углубляя понимание роли метаболических нарушений в злокачественных новообразованиях," сказал Ричард А. Гиббс, доктор философии.D., еще один ведущий исследователь проекта и директор Центра секвенирования генома человека Медицинского колледжа Бейлора, Хьюстон.
По оценкам NCI, в 2013 году почти 65000 человек в этой стране будет диагностирован ccRCC, и более 13000 человек умрут от этого заболевания. Более 50 процентов пациентов с почечно-клеточным раком на ранней стадии успешно лечатся современными методами лечения. Однако почти все пациенты с наиболее тяжелой стадией этого рака имеют плохой прогноз.
На сегодняшний день Исследовательская сеть TCGA собрала данные и опубликовала анализ мультиформной глиобластомы, серозной аденокарциномы яичников, колоректальной аденокарциномы, плоскоклеточного рака легкого, инвазивного рака груди, острого миелоидного лейкоза и рака эндометрия. Данные, сгенерированные TCGA, находятся в свободном доступе на портале данных TCGA и CGHub.