Разработать 100 лекарств за 10 лет. Это амбициозная цель, поставленная группой ученых и инженеров из Университета штата Юта, основателями Recursion Pharmaceuticals, начинающей компании, которая может быстро и по доступной цене определить неожиданные способы использования лекарства, тестируя его на пораженных клетках.
Подрывной подход к разработке лекарств, подкрепленный специально разработанным программным обеспечением, способным отслеживать изменения или признаки заживления в клетках, может ускорить открытие методов лечения так называемого "сирота" болезни.
Ученые из Recursion уже определили два возможных метода лечения кавернозной мальформации головного мозга (CCM), редкого наследственного сосудистого заболевания, которое приводит к геморрагическим инсультам, включая безрецептурные добавки витамина D (холекальциферол). В понедельник в журнале Американской кардиологической ассоциации Circulation будет опубликовано исследование, показывающее, что соединения успешно уменьшали поражения на 50 процентов на мышиной модели болезни CCM человека.
Кроме того, Recursion подала заявку на получение $ 1.4 миллиона грантов Национальных институтов здравоохранения на финансирование скрининга еще сотен лекарств для лечения 2000 редких заболеваний. "Сотрудничая с фармацевтическими компаниями, мы можем найти новые применения для их кандидатов в лекарственные препараты за небольшую часть стоимости, чтобы обеспечить большее количество пациентов более безопасным и быстрым лечением," сказал генеральный директор Recursion, Кристофер Гибсон, знаток M.D./ Ph.D. студент Университета штата Юта, который взял отпуск по окончании учебы после получения докторской степени.D. докторская диссертация под руководством Дина Ли, заместителя декана по исследованиям в Университете медицинских наук штата Юта и главного научного сотрудника Университета здравоохранения штата Юта.
Именно в лаборатории Ли родилась рекурсия. Традиционный путь к открытию лекарств состоит в том, чтобы идентифицировать в течение многих лет исследований биологический механизм, стоящий за данным заболеванием, а затем нацеливать его на лекарство, тестируя его сначала в лаборатории, затем на животных и, наконец, на людях. Весь процесс может занять в среднем от 10 до 15 лет и 1 миллиард долларов или больше. И часто, несмотря на лучшие научные данные, лекарство не работает, как обещано, и к тому времени производитель потратил впустую сотни миллионов долларов. По словам Гибсона, девяносто пять процентов лекарств, которые готовятся для клинических испытаний, не попадают на рынок – фактор, ограничивающий скорость, который определяет, сколько лекарств изобретено, какие болезни они лечат и какую цену платят пациенты. "Это нежизнеспособная бизнес-модель в долгосрочной перспективе. Фармацевтические компании не могут себе этого позволить, и мы как общество тоже не можем себе этого позволить."
Особенно остро проблема стоит у пациентов с редкими заболеваниями. В U.S., Редкое заболевание определено Законом о лекарственных препаратах для сирот 1983 года как заболевание, которым страдают менее 200 000 человек по всей стране. По данным Института медицины, существует около 7000 различных редких заболеваний, от которых вместе страдают около 30 миллионов американцев. Менее 5% этих болезней требуют лечения, а существующие методы лечения стоят дорого, потому что производители лекарств должны возмещать свои затраты. U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов вносит свой вклад в устранение нормативных препятствий на пути разработки орфанных лекарств. Тем временем ученые из Университета Юты модернизируют конвейер открытий.
Стратегия рекурсии двоякая. Вместо того, чтобы нацеливаться на конкретные молекулярные мишени для болезни, Recursion создает человеческую клеточную модель болезни, а затем нацелена на результирующий фенотип (его наблюдаемые характеристики клетки), проверяя способность соединений восстанавливать деформированные и больные клетки человека до их нормального вида. и функция. Это хороший предиктор успеха или неудачи лекарства. И вместо того, чтобы начинать с нуля с нового соединения, их бизнес-модель состоит в том, чтобы сотрудничать с производителями для спасения и перепрофилирования лекарств, которые прошли ранние испытания на безопасность, но так и не вышли на рынок. Они также намереваются определить новые способы использования вышедших из употребления лекарств или формул, доступных только в Европе и Азии. "Эти лекарства просто лежат в морозильных камерах. Мы говорим: «Дайте нам свои лекарства, и мы их монетизируем»" Гибсон сказал.
Моделирование болезней в клетках – это не новый метод, равно как и перепрофилирование лекарств.
"Но большинство успехов в перепрофилировании лекарств случаются случайно или с обоснованным предположением, основанным на глубоком биологическом понимании данной болезни. И хотя это может работать для хорошо изученных заболеваний, у нас нет такого же уровня понимания с редкими заболеваниями," сказал Ли, соучредитель Recursion. "С помощью моделирования заболеваний и разработанных нами вычислительных алгоритмов мы можем сделать перепрофилирование лекарств масштабируемым для использования с редкими заболеваниями."
Команда Ли ухватилась за эту идею после десяти лет изучения CCM, синдрома геморрагического инсульта, характеризующегося сосудистыми мальформациями или поражениями в центральной нервной системе. Поражения CCM нестабильны и протекают, вызывая инсульт. В настоящее время единственным лечением является хирургическое удаление очагов поражения. Изучая болезнь, ученые были поражены фенотипом или тем, насколько явно болезнь проявляется в клеточных изменениях. "Мы подумали: «Давайте искупаем их разными составами и посмотрим, сможем ли мы их спасти»" Ли сказал.
Гибсон использовал программное обеспечение, разработанное в Институте Броуда доктором. Энн Карпентер, теперь научный советник по рекурсии, позволяет быстро и точно анализировать клеточные изменения, отслеживая сотни параметров сразу на 10 000 ячеек. "Мы сравнили выполнение этого процесса вручную и с помощью компьютера, и компьютер работал лучше. Он видел то, чего не видели люди," Гибсон сказал.
Два соединения оказались наиболее эффективными в спасении клеток, включая витамин D и еще один препарат, который в настоящее время проходит доклинические испытания. В настоящее время компания Recursion работает со специалистом по CCM в клинике Мэйо над тестированием витамина D на людях и ведет переговоры с производителем второго препарата о совместной разработке или прекращении его лицензирования. "Эти два соединения работают по-разному, но мы думаем, что синергетически," Гибсон сказал.
Он считает, что модель открытия Recursion может быть воспроизведена и масштабирована для других заболеваний – по оценкам, 4500 случаев вызваны "потеря функции мутации" которые останавливают или уменьшают нормальную функцию белков. "Не все эти болезни поддаются лечению с помощью платформы, которую мы создали, но большая часть, возможно, от 25 до 50 процентов, будет устранена," он сказал.
Идея фармацевтической компании, которая борется с сотнями болезней в год, немыслима даже для крупнейших производителей лекарств, которые могут работать над десятком болезней одновременно. "Будут сомневающиеся, те, кто говорит, что мы наивны, полагая, что можем этого добиться. Но вот где наука берет нас," Гибсон сказал. "Приятно думать о том, что мы сделаем для людей, отчаянно нуждающихся в решениях, о жизнях, которые мы можем спасти, и о здоровье, которое мы можем восстановить."