Люди с муковисцидозом (CF) часто страдают от инфекций легких, потому что их слизь в дыхательных путях слишком густая и липкая, чтобы бактерии, вирусы и другие патогены не вызывали хроническую инфекцию. Как слизь становится ненормальной в дыхательных путях МВ, никогда не было полностью изучено, но исследователи из Медицинской школы UNC теперь нашли главный ключ к разгадке, опубликованный сегодня в JCI Insight. Они определили, что белки муцина, которые придают слизи гелеобразные свойства, не могут нормально разворачиваться в дыхательных путях при МВ, в результате чего слизь в дыхательных путях становится намного более густой и липкой, чем она была бы в противном случае.
"У здоровых людей – после того, как клетки поверхности дыхательных путей выделяют муцины – белки превращаются из компактной формы в более открытую, линейную форму," сказал старший автор Мехмет Кесимер, доктор философии, доцент кафедры патологии и лабораторной медицины и член UNC Marsico Lung Institute. "И мы обнаружили, что этот процесс разворачивания нарушен в эпителии дыхательных путей при МВ."
Полученные данные проливают свет на важный фактор, лежащий в основе МВ, и предполагают, что терапия, направленная на эту аномальную компактную форму белков муцина, может принести пользу пациентам.
Муковисцидоз – редкое генетическое заболевание, которым страдают около 70000 человек во всем мире. Это происходит, когда у человека есть две дефектные копии гена CFTR, которые запускают создание белка CFTR. Когда этот белок видоизменяется, возникает кистозный фиброз. У здоровых людей CFTR позволяет хлориду и другим ионам выходить из клеток, включая эпителиальные клетки, которые выстилают наши дыхательные пути между горлом и легкими.
"Эти ионы хлорида по существу удерживают воду вне клеток," Кесимер сказал. "Нам нужна эта вода там. Когда поток хлорида уменьшается, поверхности дыхательных путей становятся обезвоженными."
По не совсем понятным причинам нехватка воды у людей с МВ сопровождается утолщением и повышенной липкостью слоя слизи. Клейкая слизь, состоящая из многих видов белков, движется не так, как следовало бы. Патогены, такие как бактерии, попадают в легкие. Этот неправильный процесс приводит к прогрессирующему повреждению легких и сокращению продолжительности жизни.
В предыдущей работе Кесимер и его коллеги показали, что аномально высокая концентрация муцинов способствует увеличению толщины и липкости слизи. Кесимер и его команда также продемонстрировали, что белки муцина при обычных обстоятельствах секретируются из клеток в плотно упакованной форме – потому что они такие большие – а затем они быстро разворачиваются в удлиненные линейные молекулы, придавая слизи консистенцию, необходимую для очистки. поверхности дыхательных путей и защищают легкие.
В новом исследовании Кесимер и его команда обнаружили доказательства того, что этот процесс развертывания муцина не может нормально происходить в дыхательных путях при МВ. В здоровых эпителиальных клетках человека или в человеческой слюне белки муцина – особенно доминирующий под названием MUC5B – обычно превращаются в более открытые, линейные формы в течение от нескольких минут до нескольких часов после секреции. Напротив, MUCB5 из клеток CF обычно оставался в компактной форме. Электронная микроскопия выявила аномально плотную структуру для MUCB5, секретируемого клетками CF.
Затем лаборатория Кесимера сделала шаг вперед в своей работе. Используя нормальные человеческие клетки, исследователи просто заблокировали поток ионов хлорида из клеток. Это означало, что водянистый слой, выстилающий поверхность дыхательных путей, был уменьшен. Это привело к сохранению белков муцина в своей компактной форме. Это препятствие гидратации поверхности дыхательных путей также вызвало повышение концентрации MUCB5.
Эта работа предполагает, что истощение нормального слоя воды на поверхности дыхательных путей является основной причиной того, что MUCB5 не может нормально разворачиваться.
Кесимер сказал, "Мы проводили эксперименты со слюной, первичными клетками человека и даже с трахеями свиней, и все они показали, что обезвоживание является критическим фактором."
Эта работа предполагает, что методы лечения регидратации слизистой оболочки дыхательных путей могут восстановить нормальную функцию MUCB5 и разжижить слизь в достаточной степени, чтобы принести пользу пациентам. Клинические испытания уже нашли доказательства того, что вдыхаемый гипертонический раствор – стерильная соленая вода, которая помогает восстановить нормальный ионный баланс дыхательных путей и регидратировать их – разжижает слизь и замедляет снижение функции легких.
Кроме того, исследователи нацелены на химические связи в белках муцина. Этот подход может разбить аномально большие и плотные формы MUCB5 на более мелкие фрагменты, чтобы принести пользу пациентам с МВ.
Кесимер и его коллеги теперь имеют больше доказательств того, что муцины имеют наибольшее значение, а ключом к ним является водянистый слой, по которому скользит слизь.