Встать со стула, подняться по лестнице, причесаться – все это может стать проблемой для людей с редкой формой мышечной дистрофии, вызывающей прогрессирующую слабость в плечах и бедрах. Со временем многие такие люди теряют способность ходить или поднимать руки над головой.
Эта форма заболевания, называемая мышечной дистрофией пояса конечностей, поражает несколько тысяч человек по всей стране. Как и другие редкие заболевания, оно не привлекает большого внимания исследователей и финансирующих агентств, поэтому прогресс в разработке методов лечения был медленным. Но команда из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Луи, который определил подтип заболевания в 2012 году, показал, что литий улучшает размер и силу мышц у мышей с этой формой мышечной дистрофии. Результаты, опубликованные 18 апреля в Neurology Genetics, могут привести к созданию лекарства от инвалидизирующего состояния.
"Нет доступных лекарств для людей с мышечной дистрофией пояса конечностей, поэтому мы очень рады иметь хорошую терапевтическую цель и потенциальную терапию," сказал старший автор C. Крис Вейл, MD, Ph.D., профессор неврологии, который занимается лечением людей с мышечной дистрофией в Центре нервно-мышечных заболеваний университета. "Это был потрясающий проект. Все началось с того, что мы диагностировали у пациента мышечную дистрофию неизвестной причины. Затем генетическое секвенирование помогло нам идентифицировать новый подтип, и мы смогли полностью использовать его до возможной терапии."
Мышечная дистрофия пояса конечностей может быть вызвана вариациями одного из более чем десятка различных генов. Несколько лет назад Вейл и его коллеги, в том числе неврологи Роберт Бало, доктор медицинских наук,.D., и Мэтью Хармс, доктор медицины, определили две семьи, в которых у нескольких членов были симптомы заболевания, но не было ни одного из известных генетических вариантов. Анализируя ДНК затронутых и здоровых членов обеих семей, исследователи обнаружили, что вариация в гене DNAJB6 ответственна за их мышечную слабость.
Хотя исследователи обнаружили дефектный ген, не сразу стало ясно, почему изменение этого гена привело к атрофии мышц людей. Чтобы выяснить это, Вейл и соавторы Эндрю Финдли, доктор медицинских наук, клинический сотрудник по неврологии, и Росио Бенгоэчеа Ибасета, доктор наук.D., Штатный ученый, полностью вырезал ген, ожидая увидеть еще большую потерю мышечной массы, когда ген отсутствовал.
Они обнаружили обратное: без DNAJB6 мышечные волокна выросли в три раза по сравнению с нормальным размером.
"Когда Дрю показал мне эти огромные мышечные волокна, я просто не понял этого," Weihl сказал. "Но Дрю указал, что мы на правильном пути, но, возможно, идем в неправильном направлении. Что-то в этом пути важно для роста мышц."
Исследователи попытались снова, на этот раз используя генетически модифицированных мышей, которых Вейль и его коллеги сконструировали в 2015 году. Эти мыши несли тот же генетический вариант, что и пациенты, и, как и пациенты, у них развилась прогрессирующая мышечная слабость во взрослом возрасте. Используя мышцы этих мышей, исследователи обнаружили, что варианты заболевания чрезмерно активируют белок, подавляющий рост мышц. Более того, ингибирование белка GSK3beta хлоридом лития улучшает силу и мышечную массу мышей.
"До лечения мутантные мыши имели примерно одну пятую численности нормальных мышей," Финдли сказал. "После месяца лечения они улучшились до 75 процентов от нормальных мышей. Это большой скачок."
Когда-то хлорид лития продавался как поваренная соль, но его сняли с полок в 1949 году, когда врачи поняли, что обильное посыпание им еды может быть смертельным. Но другие формы лития, такие как карбонат лития и цитрат лития, используются для лечения некоторых психических заболеваний, поэтому можно найти безопасную форму лития для лечения редкой мышечной дистрофии.
"Я не хочу, чтобы люди прямо сейчас выходили и принимали хлорид лития," Финдли сказал. "Мы показали, что этот белок является многообещающей терапевтической мишенью, но необходимо проделать большую работу."
Прежде чем какое-либо соединение, нацеленное на этот белок, будет протестировано на людях, необходимо лучше понять мышечную дистрофию пояса конечностей. Заболевание настолько редкое, что врачи не определили, насколько быстро разные люди теряют силу и чем отличается течение болезни у людей, состояние которых вызвано вариациями в разных генах.
"Мы находимся на этапе, когда терапевтическое развитие опережает наше понимание естественной истории этого заболевания," Weihl сказал. "У нас есть терапевтическая цель, но мы не до конца понимаем, как прогрессируют пациенты, когда их не лечат. Нам необходимо понять как можно больше людей с этим редким заболеванием, чтобы, когда мы начнем тестировать исследуемый препарат, мы могли быть уверены, что он меняет течение болезни."
Вейл, Финдли и его коллеги из США.S. и ты.K. планируют исследование людей с мышечной дистрофией пояса конечностей, вызванной вариациями в каком-либо гене. Исследование будет отображать прогрессирование заболевания у таких людей в рамках подготовки к предстоящим испытаниям лечения. Участники будут ежегодно посещать нервно-мышечную клинику, чтобы пройти функциональную оценку, такую как хронометраж подъема по лестнице, и заполнить анкеты, оценивая их способность выполнять повседневные задачи.