Почти в каждой клетке млекопитающих вы найдете эндоплазматический ретикулум, сеть непрерывных мембран, отвечающих за контроль метаболизма, а также за сворачивание, сборку и секрецию белков. Поскольку эндоплазматический ретикулум имеет решающее значение для производства важных белков, которые облегчают связь между клетками, исследователи изучают новые способы поиска важных мишеней в этих мембранах, которые могут помочь стимулировать иммунные ответы против раковых клеток.
Теперь новое исследование Института Вистар показывает, как один белок, обнаруженный в эндоплазматическом ретикулуме, может служить мишенью для стимуляции иммунной системы и более прямой мишенью для клеточной гибели при злокачественных новообразованиях В-клеток. Результаты исследования опубликованы в журнале Cancer Research.
Белок, называемый стимулятором генов интерферона (STING), находится в эндоплазматическом ретикулуме и играет важную роль в производстве интерферонов типа I, которые помогают регулировать иммунную систему. Новый класс препаратов, называемых агонистами СТИНГА, был разработан для индукции мощных иммунных ответов за счет увеличения выработки интерферонов в качестве адъювантной терапии, то есть они применялись для усиления ответа на терапию. Улучшенные иммунные ответы наблюдались при использовании агонистов СТИНГ в иммунотерапии рака или в качестве адъювантов вакцины.
В качестве адъювантной терапии агонисты СТИНГА играют вспомогательную роль в возникновении ответа. Однако дополнительные исследования подтвердили, что эти препараты также вызывают апоптоз в нормальных и злокачественных В-клетках, предполагая, что они могут использоваться в качестве первичной терапии при определенных типах лейкемии, лимфомы и множественной миеломы. Ответы, которые наблюдались до сих пор, являются временными, что означает, что более длительные ответы могут привести к лучшему прямому лечению В-клеточных злокачественных новообразований, таких как хронический лимфолейкоз и множественная миелома.
"В не-B-клетках агонисты STING стимулируют выработку интерферонов, но, поскольку они вызывают апоптоз в B-клетках, эти B-клетки не живут достаточно долго, чтобы способствовать усилению иммунного ответа," сказал Чи-Чи Эндрю Ху, Ph.D., доцент программы трансляционной иммунологии опухолей в Институте Вистар и старший автор исследования. "Мы хотели определить, почему агонисты STING по-разному ведут себя в нормальных и злокачественных В-клетках и как увеличить эту цитотоксическую активность при злокачественном В-клеточном лейкозе, лимфоме и множественной миеломе."
Ху и его коллеги сосредоточили свое внимание на пути стрессовой реакции IRE-1 / XBP-1, обнаруженном в эндоплазматическом ретикулуме. Этот путь должен быть активирован для того, чтобы STING правильно функционировал в не-B-клетках. Если клетки дефицитны по IRE-1 или XBP-1, клетки не могут продуцировать интерфероны в ответ на агонисты STING. Кроме того, B-клеточный лейкоз, лимфома и миелома требуют активации пути IRE-1 / XBP-1 для выживания. Результаты показали, что активация этого пути снижает уровень апоптоза, что позволяет предположить, что снижение активности этого пути важно для ускорения гибели злокачественных В-клеток. Интересно, что стимуляция агонистами STING также подавляет путь IRE-1 / XBP-1, который увеличивает уровень апоптоза в злокачественных В-клетках. Команда дополнительно подтвердила эти результаты на животных моделях, поскольку лечение агонистами STING привело к регрессии хронического лимфолейкоза и множественной миеломы у мышей.
"Эта специфическая цитотоксичность по отношению к В-клеткам решительно поддерживает использование агонистов STING при лечении гематологических злокачественных новообразований В-клеток," сказал Чих-Ханг Энтони Тан, M.D., Ph.D., докторант лаборатории доктора. Ху и первый автор исследования. "Мы также считаем, что цитотоксичность нормальных В-клеток можно контролировать с помощью внутривенного введения иммуноглобулина, который может помочь поддерживать нормальный уровень антител во время лечения. Это то, что мы планируем изучать дальше."
Группа развития бизнеса Института Вистар ищет партнера для совместной разработки для продвижения новых агонистов СТИНГ для лечения В-клеточных гематологических злокачественных новообразований.