Меланома – один из видов рака, который представляет наибольшую проблему для исследователей, поскольку он проявляется по-разному, содержит большое количество мутаций и обладает высокой метастатической способностью. На сегодняшний день врачи в основном ставят диагноз на основании наблюдений, например, измеряя толщину опухоли – глубина опухоли всего два миллиметра означает плохой прогноз.
Однако теперь, в ходе исследования, направленного на выявление онкогенов, которые особенно изменяются в этом типе опухоли, ученые из группы меланомы в Национальном центре исследования рака Испании (CNIO), возглавляемой Марисоль Соенгас, обнаружили особенность меланом, которая может вызывать они уязвимы: пациенты с частичной потерей белка под названием ATG5 имеют худший прогноз, развиваются метастазы и устойчивость к лекарствам. Результаты этого исследования были опубликованы сегодня в журнале Autophagy.
В "ключ" регулирует метастатическую способность меланомы
Белок ATG5 необходим для аутофагии; процесс, который обычно полезен для клеток, чтобы саморазлагаться их собственные компоненты, когда они больше не используются. Однако аутофагия может быть палкой о двух концах для опухолевых клеток – любой чрезмерный самоканнибализм может быть вредным, поэтому клетки тщательно регулируют этот процесс. Однако факторы, которые действуют как "ключи" или переключатели аутофагии до сих пор неизвестны.
"В этом исследовании мы хотели выяснить, насколько важна аутофагия для меланом по сравнению с другими патологиями, и приступили к изучению механизмов, лежащих в основе двойных про- и противоопухолевых функций этого процесса," говорит Марисоль Соенгас. "Мы проанализировали до 20 генов аутофагии при более чем 25 типах рака, используя базы данных, содержащие информацию почти о 5000 пациентов. Мы доказали огромную вариабельность между разными типами опухолей. Однако мы обнаружили изменения в гене ATG5, которые имели диагностическую ценность только при меланоме." В частности, они продемонстрировали, что клетки меланомы очень специфическим образом ограничивают уровни ATG5, выборочно теряя одну из копий этого гена, процесс, который не происходит по отношению к другим факторам аутофагии.
Для изучения роли ATG5 in vivo они создали генетически модифицированных мышей с индуцированной селективной потерей одной из копий гена ATG5. Исследователи обнаружили, что когда теряется только одна копия этого гена, опухоли имеют плохой прогноз (метастазирование и смерть), как и у пациентов.
Кроме того, на этих моделях на животных команда также сделала еще одно наблюдение потенциальной терапевтической ценности: "Мы обнаружили, что когда опухоли теряют только одну копию ATG5, они не только становятся более агрессивными и метастатическими, но и хуже реагируют на текущие препараты, используемые для таргетной терапии меланомы," объясняет исследователь.
"Таким образом, у нас есть переключатель, который регулирует аутофагию и способствует метастазированию. Мы считаем, что эта информация значительно повысит нашу способность прогнозировать прогноз." Другими словами, врачи могут использовать генетическую информацию о ATG5 для определения риска прогрессирования заболевания и улучшения мониторинга пациентов.
Последствия для разработки лекарств
"Это исследование имеет важное значение для разработки лекарств, поскольку предполагает, что частичная блокада аутофагии может ухудшить злокачественное поведение метастатических меланом," говорит Соенгас.
Этот молекулярный маркер, обычно обнаруживаемый при меланоме кожи, также открывает другие области исследований менее распространенных и малоизученных меланом, таких как меланомы глаза или слизистые. "Хромосома, на которой находится ATG5, потеряна при меланоме глаза, что говорит о том, что стоит изучить его роль в этом типе меланомы," заключает Соенгас.