Клетки в любом органе погибнут, если их кровоснабжение будет прекращено – например, во время сердечного приступа, инсульта или трансплантации органа – но восстановление кровообращения также может вызвать повреждение. Теперь исследовательская группа Массачусетской больницы общего профиля (MGH) на примере почки разработала способ избежать этого так называемого ишемического / реперфузионного повреждения с помощью нового моноклонального антитела, которое связывает свою цель таким образом, чтобы "в самый раз." Они описывают свою работу в онлайн-журнале Nature Communications.
"Ишемия / реперфузионное повреждение является основной причиной острого повреждения почек, что является надежным предиктором хронической почечной недостаточности у людей и растущей нагрузки на здравоохранение," говорит М. Амин Арнаут, доктор медицины, почетный руководитель отделения нефрологии MGH и старший автор исследования. "Ишемия / реперфузионное повреждение также является основной причиной задержки функции трансплантата и отторжения трансплантата не только в почках, но и в других органах. За прошедшие годы мы узнали, что проблема заключается в воспалении, которое вызывается лейкоцитами, называемыми лейкоцитами, поэтому мы решили блокировать эти клетки таким образом, чтобы предотвратить ишемию / реперфузионное повреждение, избегая при этом непреднамеренных побочных эффектов." Арнаут руководит Программой биологии лейкоцитов и Программой воспаления и структурной биологии в MGH.
Лейкоциты реагируют на повреждение тканей, вызывая воспаление. Если повреждение легкое, воспаление ограничено и может быть полезным, помогая клеткам и тканям заживать. Однако, если повреждение является серьезным или происходит в ткани, которая уже поражена, воспаление может усилиться и вызвать дальнейшее повреждение, нарушая функцию органа или приводя к отторжению трансплантированного органа. Ишемия / реперфузионное повреждение вызывает высвобождение провоспалительных молекул, которые привлекают лейкоциты, которые затем высвобождают больше провоспалительных молекул в порочном круге, который может привести к потере органа.
Предыдущие попытки подавить ишемию / реперфузионное повреждение путем нацеливания на эти провоспалительные молекулы, казалось, работали на моделях мышей, но потерпели неудачу на людях. Причина, как подозревала команда Арнаута, связана с биологией того, как лейкоциты сигнализируют о повреждении тканей. Большинство воспалительных лейкоцитов, которые попадают в ишемический орган после реперфузии, общаются через рецепторную молекулу CD11b / CD18, одну из группы мембранных белков, называемых интегринами. Сигнальная роль CD11b / CD18 сделала этот рецептор заманчивой мишенью для разработки лекарств, особенно для использования антител, которые специфически связываются с рецептором и блокируют его функцию. Однако в предыдущих попытках с использованием моделей мышей антитела, которые связывались с CD11b / CD18, могли непреднамеренно активировать его, вызывая тот самый ущерб, который они должны были предотвратить. Арнаут говорит, "Точно так же, как Златовласка хотела стул, который не был бы слишком мягким или слишком жестким, нам нужно было найти антитело, которое связывалось бы достаточно, чтобы блокировать функцию рецептора, но недостаточно, чтобы активировать его."
Исследования Арнаута были сосредоточены на том, как структура интегринов влияет на их сигнальную функцию, и его команда была первой, кто описал, как интегрины меняют свою форму при активации. Чтобы ударить "сладкое пятно" блокируя CD11b / CD18 на воспалительных лейкоцитах без активации рецептора, команда разработала новое моноклональное антитело под названием mAb107. Чтобы лучше понять, может ли мАт107 предотвращать повреждение почек после тяжелой ишемии / реперфузионного повреждения у людей, они протестировали его на яванских макаках, а не на мышах. Эксперименты группы показали, что введение мАт107 в начале и во время ишемии / реперфузионного повреждения почек обезьян остановило фиброзную почечную недостаточность, которая в противном случае была необратимой в нелеченой контрольной группе. Использование мАт107 успешно блокировало сайт, где провоспалительные молекулы связываются с CD11b / CD18, не активируя рецептор.
"Механизмы, лежащие в основе ишемии / реперфузионного повреждения в почках, аналогичны механизмам в сердце и головном мозге, поэтому мы думаем, что мАт107 также может быть полезным при лечении сердечного приступа и инсульта," – говорит Арнаут, профессор медицины Гарвардской медицинской школы. "Кроме того, поскольку ишемия / реперфузионное повреждение влияет на трансплантаты органов, лечение доноров органов и / или реципиентов гуманизированной версией мАт107 может иметь широкую пользу для 30 000 пациентов, которым трансплантаты проходят ежегодно." Команда Арнаута в настоящее время исследует на животных моделях использование мАт107 для блокирования ишемии / реперфузионного повреждения при трансплантации почек и оценивает его способность уменьшать сердечную недостаточность после серьезного сердечного приступа.