В исследовании рака Университета Колорадо, опубликованном сегодня в Журнале Американской ассоциации медицинской информатики (JAMIA), описывается новый инструмент, который интерпретирует необработанные данные секвенирования всего экзома опухоли, а затем сопоставляет уникальную генетику рака с одобренными FDA целевыми методами лечения.
"Полное секвенирование экзома становится все более доступным для пациентов, и этот инструмент поможет им выделить данные секвенирования в гены-кандидаты и связать их с методами лечения," говорит Айк Чун Тан, доктор философии, исследователь онкологического центра CU, доцент кафедры биоинформатики Медицинской школы CU и старший автор статьи.
Инструмент под названием «Интеграция молекулярных профилей с действенной терапией» или «IMPACT» начинается с данных, полученных с помощью секвенирования всего экзома – строки A, T, C и G длиной в сотни миллионов букв. Затем IMPACT сопоставляет эту строку с геномом человека, чтобы разделить необработанные данные на сегменты, которые соответствуют примерно 20000 генам организма. Затем инструмент сравнивает код этих генов с "обычный" паттерны генов, чтобы выяснить, какие гены различаются способами, которые могут управлять развитием рака. (На втором этапе IMPACT также подсчитывает количество генных повторов, которые при увеличении или уменьшении также могут стимулировать рост рака.)
"Теперь у нас есть список генов-кандидатов," Тан говорит. "Следующий шаг – связать гены-кандидаты с терапевтическими средствами."
IMPACT делает это путем сбора общедоступных данных, включая данные клинического исследования NCI-MATCH и базу данных MyCancerGenome.org, чтобы узнать, какие методы лечения, одобренные FDA, нацелены на эти гены-кандидаты.
Лаборатория Тана протестировала инструмент, введя данные секвенирования всего экзома для пациентов, у которых обнаружен немелкоклеточный рак легкого с мутацией EGFR, из Атласа генома рака. Конечно, IMPACT успешно идентифицировал ген EGFR как ведущую мутацию и рекомендовал одобренные FDA ингибиторы EGFR.
В сотрудничестве с лабораторией исследователя Онкологического центра CU William A. Робинсон, доктор медицинских наук, Тан и его коллеги затем использовали инструмент для ретроспективного анализа серии экзомных последовательностей пациентов с диагнозом меланома, подтвердив способность инструмента обнаруживать активирующую мутацию пациента и сочетать ее с полезным лечением.
"Например, у пациента была обнаружена мутация BRAF, и ему было назначено клиническое испытание препарата вемурафениб, который нацелен на изменения BRAF," Тан говорит.
Препарат контролировал опухоль пациента. Однако через два года опухоль рецидивировала. На этом этапе группа повторно секвенировала опухоль и обнаружила, что в дополнение к мутации BRAF у пациента развилась мутация NRAS.
"Взяв образцы опухоли с течением времени, мы смогли увидеть, как раковые клетки выясняют, как стать устойчивыми," Тан говорит.
Однако существуют лекарства, которые разрушают клетки, которые зависят от мутации NRAS. Комбинация дабрафениба (для BRAF) и траметиниба (для NRAS) контролировала меланому пациента в течение следующих двух лет. Когда рак рецидивировал, он снова был повторно секвенирован и оценен с помощью IMPACT. Анализ показал потерю гена CDKN2a, известного гена-супрессора опухолей, который контролирует клетки, которые научились ускоряться в процессе репликации. В настоящее время не существует ингибиторов семейства генов CDK, одобренных FDA для лечения меланомы. Однако препарат palbocicilib недавно получил одобрение FDA для лечения некоторых видов рака груди.
"Мы пытаемся понять, сможем ли мы лечить эту меланому с помощью ингибитора CDK. Преодолеет ли этот препарат устойчивость рака к предыдущей комбинации?" Тан говорит.
Инструмент IMPACT работает в четыре этапа: 1) определение возможных мутаций, вызывающих рак; 2) определить возможные изменения числа копий гена, вызывающие рак; 3) сопоставить генетические причины рака с наиболее вероятными терапевтическими средствами контроля; 4) оценить продолжающуюся эволюцию рака, чтобы продолжить сопоставление средств контроля с возникающими причинами.
"Мы надеемся, что IMPACT окажется важным инструментом в переходе к точной медицине," Тан говорит.