Химиотерапевтические препараты часто не достигают опухолей, для лечения которых они предназначены, а лучевая терапия не всегда эффективна, потому что кровеносные сосуды, питающие опухоли, аномальны -"дырявый и извилистый" по словам покойного Джуды Фолкмана, доктора медицины, основателя программы сосудистой биологии в Детской больнице Бостона.
Теперь исследователи сосудистой биологии обнаружили объяснение этих аномалий, которые в будущем могут улучшить доставку химиотерапевтических препаратов. Их результаты были опубликованы в выпуске журнала Proceedings of the National Academy of Sciences от 12 августа.
Капилляры опухоли – мелкие кровеносные сосуды, которые напрямую доставляют кислород и питательные вещества к раковым клеткам, – имеют неправильную форму, в одних областях они чрезмерно тонкие, а в других образуют толстые узловатые скопления. Эти пороки развития создают турбулентный, неравномерный кровоток, так что слишком много крови идет в одну область опухоли, а слишком мало – в другую. Кроме того, эндотелиальные клетки капилляров, выстилающие внутреннюю поверхность капилляров опухоли, обычно представляют собой гладкую, плотно упакованную пластину, имеют промежутки между ними, вызывая утечку сосудов.
"Эти аномальные особенности сосудов опухоли ухудшают доставку циркулирующих химиотерапевтических препаратов к фактическому участку опухоли" говорит Каустабх Гош, доктор философии, первый автор статьи и научный сотрудник лаборатории Дональда Ингбера, доктора медицины, доктора философии, старшего автора статьи и временного содиректора программы сосудистой биологии.
Идея терапии, направленной на нормализацию кровеносных сосудов опухоли, чтобы гарантировать, что химиотерапевтические агенты достигают опухоли, уже была изучена, но эти попытки касались только растворимых факторов, в частности фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Опухоли в большом количестве секретируют VEGF; он не только способствует росту кровеносных сосудов (ангиогенезу), но и делает их протекающими. По словам Гоша, хотя блокирование действия VEGF помогает уменьшить утечку и улучшает функцию сосудов, эффекты были временными.
Гош и Ингбер использовали другой подход, сосредоточив внимание на роли механических сил в кровеносных сосудах опухоли, которая ранее игнорировалась. Предыдущие исследования Ingber и его коллег показали, что чувствительность капиллярных клеток к растворимым ангиогенным факторам, таким как VEGF, и последующее образование кровеносных сосудов определяются механическим балансом между внутренним состоянием напряжения или сокращения клетки и окружающей опорной структурой. или матрица, к которой прилипает клетка. Эти силы направляют формирование нормального сосудистого рисунка. Поскольку сосуды опухоли деформированы, Гош задался вопросом, не потеряли ли капиллярные клетки опухоли способность нормальных клеток воспринимать и реагировать на изменения жесткости и деформации матрикса.
Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи изучили капиллярные клетки, выделенные из опухолей простаты у мышей, предоставленные доктором философии Эндрю Дадли, в лаборатории Майкла Клагсбруна, доктора философии, в программе сосудистой биологии, и подвергли их циклическому механическому стрессу, имитирующему пульсирующий характер. кровотока и искажения матрикса в результате ритмичных ударов сердца. Они обнаружили, что нормальные капиллярные клетки выстраиваются равномерно перпендикулярно направлению силы, но большинство капиллярных клеток опухоли не могут переориентировать, говорит Гош. Эти камеры были "повсюду," и из-за этого отсутствия выравнивания между соседними ячейками появились зазоры, что может объяснить повышенную проницаемость сосудов.
Гош и его коллеги также обнаружили, что капиллярные клетки опухоли воспринимают жесткость матрикса и реагируют на нее иначе, чем нормальные клетки. При размещении на жесткой поверхности, имитирующей матрикс опухоли, клетки имели тенденцию продолжать распространяться даже после того, как нормальные капиллярные клетки перестали это делать. Из-за этих различий в "механочувствительность," капиллярные клетки опухоли могли образовывать капилляры даже при очень низкой плотности клеток, в то время как нормальные клетки не могли этого сделать. При более высокой плотности клеток нормальные клетки образовывали красивые капилляры, тогда как опухолевые клетки собирались в запутанные группы, создавая нерегулярные узоры, наблюдаемые на многих изображениях кровеносных сосудов опухоли. "Поскольку высокая плотность клеток увеличивает сократимость по всему клеточному слою, эти результаты позволяют предположить, что опухолевые капиллярные клетки по своей природе гипер-сократительны," говорит Гош.
Далее исследователи обнаружили, что эта сверхсократимость является результатом увеличения уровня белка, называемого Rho-ассоциированной киназой (ROCK), который контролирует напряжение внутри клетки. Когда они обрабатывали опухолевые капиллярные клетки ингибитором ROCK, они нормализовали поведение опухолевых капиллярных клеток, так что обработанные клетки проявляли почти нормальные механические реакции и формировали трубчатые сосуды более правильной формы.
Источник: Детская больница Бостона