Ученые из Университета в Буффало определили механизмы, лежащие в основе генетической мутации, которая вызывает определенные аутичные поведения у мышей, а также терапевтические стратегии для восстановления нормального поведения.
Исследование описывает клеточную и молекулярную основу некоторых видов аутичного поведения; он также предлагает потенциальные биомаркеры и фармацевтические мишени.
Исследование, опубликованное 28 мая в Cell Reports, возглавил Чжэнь Янь, доктор философии, профессор кафедры физиологии и биофизики Школы медицины и биомедицинских наук UB.
В статье основное внимание уделяется потере гена Shank3, важного фактора риска расстройств аутистического спектра (РАС). Исследователи отслеживают, как этот фактор риска нарушает связь между нейронами, что приводит к социальному дефициту у мышей. И, что наиболее важно, они способны обратить вспять эти нейронные нарушения, восстанавливая нормальное поведение мышей.
Предыдущие исследования показали, что примерно 84% людей с делецией Shank3 или мутацией потери функции имели РАС. Но как это происходит, осталось неизвестным.
В документе говорится, что мыши с дефицитом Shank3 демонстрировали "резко уменьшено" интерес к социальным стимулам, я.е., другие мыши по сравнению с неодушевленными предметами, предполагая "серьезный социальный дефицит." Они также тратили значительно больше времени на повторный уход за собой, чем обычные мыши.
Исследователи UB обнаружили, что дефицит Shank3 играет ключевую роль в том, как нейроны общаются. Он оказывает значительное влияние на активацию рецептора NMDA (н-метил-D-аспартат), который имеет решающее значение для обучения и памяти.
Ян объяснил, что дефицит Shank3 нарушает передачу этого рецептора и его функцию в критических точках передачи в головном мозге. Они обнаружили, что это нарушение является результатом нарушения регуляции актиновых филаментов, которые действуют как своего рода клеточные "шоссе" в префронтальной коре головного мозга, командный центр для "высокий уровень" исполнительные функции и ключевой регион, участвующий в РАС.
"Это исследование является первым, показывающим, что у животных аномальная регуляция актина вызывает поведение, подобное аутизму," сказал Ян.
"Нити актина – это очень динамичные структуры, которые постоянно собираются и разбираются, а процессы контролируются многочисленными регуляторами," Ян объяснил.
Когда что-то нарушает равновесие сборки актиновых филаментов, ключевые клеточные функции распадаются.
"Мы обнаружили, что при дефиците Shank3 изменяется экспрессия или активность некоторых регуляторов актина, таких как кофилин," объяснил Ян. "Это нарушает равновесие сборки актиновых филаментов, что, в свою очередь, нарушает нормальную доставку и поддержание NMDA и других критических рецепторов."
Результатом является очень значительное влияние на функциональную пластичность синапсов, что, в свою очередь, приводит к проявлению некоторых аутистических форм поведения.
В своем наиболее драматическом открытии исследователи обнаружили, что им удалось обратить этот процесс вспять, восстановив нормальное поведение у мышей с дефицитом Shank3, как только активность кофилина или других регуляторов вернулась к норме. Это, в свою очередь, восстанавливает динамику актина в корковых синапсах, обеспечивая нормальный транспорт и функционирование рецепторов NMDA.
"Как только актиновые филаменты и рецепторы NMDA вернулись в норму, мы наблюдали надежное и долгосрочное восстановление дефицита социального взаимодействия и повторяющегося поведения у мышей с дефицитом Shank3," сказал Ян. "Наши результаты предлагают многообещающую терапевтическую стратегию лечения аутизма."
Исследователи ищут финансирование для продолжения своей работы по разработке потенциальных биомаркеров и методов лечения аутизма.